2020 年 5 月和 2021 年 2 月，卡马替尼（capmatinib）和 tepotinib 分别获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准，用于治疗携带间充质上皮转化 (MET) 外显子 14 跳跃改变的转移性非小细胞肺癌。在此，我们介绍了一个由 tepotinib 引起的无法忍受的外周水肿的案例，其中可以通过改用卡马替尼来继续使用 MET 抑制剂。外周水肿已被确定为卡马替尼和替波替尼常见的不良事件之一；但是，对这一不良事件没有统一的管理。这是首次报道两种MET抑制剂对外周水肿的发展有不同的影响，并且可以通过更换这些药物来继续使用MET抑制剂。
案例报告
一名 72 岁男性，从不吸烟，有高血压和糖尿病史，4 年前行左下肺叶切除术，诊断为肺腺癌，病理为 T2aN2M0。他接受了辅助化疗。未检测到EGFR突变、ALK和ROS1融合，PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）为 60%。一年半后，多处脑和肺转移复发。他接受了如下全身化疗；一线帕博利珠单抗，二线顺铂、培美曲塞和贝伐珠单抗联合治疗，以及多西他赛和雷莫芦单抗三线联合治疗。此时，MET通过FoundationOne®CDx在手术标本中检测到剪接受体位点的c.3028 + 2 T > C突变，并通过ArcherMET测定证实了相同的突变。最初，tepotinib 的起始剂量为 500 mg；然而，在 2 周内，基于 CTCAE v.5.0 的 3 级水肿在四肢发展。尽管服用了利尿剂，但大腿至足背水肿严重，踝关节活动范围严重受限，步态障碍也发生。恢复 2 周后，水肿改善，恢复 250 mg 治疗；然而，3级水肿再次发生。还观察到手指的甲骨溶解。尽管每隔一天服用 250 毫克，水肿继续恶化。他要求停用 tepotinib，导致他决定在 tepotinib 给药 151 天后改用卡马替尼。卡马替尼的剂量减少，从 400 毫克开始；然而，没有出现水肿加重。剂量增加至 600 mg，导致血清肌酐水平升高 2 级。此后，剂量减至 400 毫克。他继续服用 400 mg 卡马替尼约 100 天，没有出现水肿加重，他的肿瘤得到了很好的控制。
卡马替尼和替波替尼引起的外周水肿可能是由于 MET 信号通路受到抑制所致。使用抗体药物以及抑制 MET 通路的酪氨酸激酶抑制剂也报告了相同的外周水肿不良事件。在使用利妥木单抗和 onartuzumab 的临床试验中，这两种抗体都是对 MET 受体的肝细胞生长因子 (HGF) 结合域中的表位特异的人源化单克隆抗体，经常观察到外周水肿的不良事件。药物引起的外周水肿被描述为非炎症性水肿，有四种机制：毛细血管前小动脉血管舒张（血管舒张性水肿）、钠/水潴留（肾水肿）、淋巴管功能不全（淋巴水肿）和毛细血管通透性增加（渗透性水肿）。MET 抑制剂诱发水肿的病因尚不清楚，但可能归因于外周血管内皮中 HGF 介导的信号传导减弱。在生理条件下，血管内皮中的 HGF 有助于防止 VEGF 诱导的内皮渗透性过高。HGF/MET 信号的扰动可能会破坏这种平衡，导致内皮泄漏。水肿的唯一治疗方法是使用利尿剂或停用致病药物，但如本例所示，使用利尿剂可能无效。渗透性水肿主要发生在小腿。在这里报告的病例中，患者因水肿无法穿鞋，因背屈无法骑自行车。这是他日常生活的一大障碍。因此，MET TKI 不得不停产。
卡马替尼（capmatinib）和 tepotinib 是 MET 的新型 ATP 竞争性抑制剂，在无细胞试验中的 IC50 分别为 0.13 和 4 nM。在本例中，即使在低剂量的 tepotinib 下也会发生外周水肿，这表明 50% 的 MET 激酶活性抑制浓度不一定与水肿的发展有关。卡马替尼（capmatinib）主要通过CYP3A代谢，不参与tepotinib的代谢。与卡马替尼代谢相关的 CYP3A 多态性尚未确定，但这些差异可能导致个别病例中每种药物的血清浓度存在差异，并可能影响不良事件。
总之，对于携带METex.14 跳跃突变的NSCLC 患者，MET TKI 是一种很有前景的治疗方法，但与这些药物相关的外周水肿是一种常见且有时难以控制的不良事件。微信扫描下方二维码了解更多：
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