伊马替尼(imatinib)诱导胃癌细胞凋亡

　　伊马替尼（imatinib）是一种强效酪氨酸激酶抑制剂，专门针对 BCR-ABL、c-KIT 和 PDGFR 激酶，用于治疗慢性粒细胞白血病、胃肠道间质瘤和其他类型的癌症。然而，尚未探索伊马替尼在胃癌中可能的抗癌作用。本研究评估了伊马替尼对胃癌细胞的体外作用，并确定了这些作用背后的分子机制。我们确定伊马替尼通过涉及 c-Jun NH2 的内质网 (ER) 应激相关激活诱导线粒体介导的胃癌细胞凋亡-末端激酶（JNK）。我们还发现伊马替尼以时间和剂量依赖性方式抑制细胞增殖。细胞周期分析表明，伊马替尼处理的 AGS 细胞在细胞周期的 G2/M 期停滞。此外，伊马替尼处理的细胞表现出磷酸化 JNK 和转录因子 C/EBP 同源蛋白（一种内质网应激相关的凋亡分子）水平增加。细胞活力测定的结果显示，与单独使用这些药物中的任何一种相比，使用伊马替尼和化疗药物伊立替康或 5-Fu 联合治疗可协同抑制细胞生长。这些数据表明伊马替尼通过诱导由活性氧产生和内质网应激相关的 JNK 激活介导的细胞凋亡对胃癌细胞产生细胞毒作用。此外，我们发现伊马替尼通过抑制血小板衍生生长因子受体信号传导诱导胃癌细胞凋亡。总的来说，我们的结果强烈支持使用伊马替尼治疗胃癌。

　　据我们所知，这是第一项表明伊马替尼通过 JNK/ROS/ER 应激途径诱导胃癌细胞凋亡的研究。确定伊马替尼诱导胃癌细胞死亡的潜在机制很重要。伊马替尼（imatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，对 GIST、前列腺癌、恶性胶质瘤和卵巢癌中的 BCR-ABL 融合癌蛋白、PDGFR 和 c-KIT 具有活性。在本研究中，c-KIT 和 BCR-ABL 在胃癌细胞系中不表达（数据未显示）。Mireskandari等人报告说，c-KIT 在胃癌中的表达似乎不太可能发生。伊马替尼被发现可通过上调KAI1表达诱导胃癌细胞凋亡，并可能调节胃癌细胞的转移。比斯瓦斯等人据报道，伊马替尼通过抑制 PDGFR 介导的 PI3K/AKT 信号传导在视网膜神经节细胞中诱导程序性细胞死亡。

　　另一项研究表明伊马替尼对髓母细胞瘤细胞迁移的影响不是由早期诱导细胞凋亡介导的。最近的一项研究表明，用低浓度和高浓度伊马替尼（imatinib）处理分别在胶质母细胞瘤细胞中诱导细胞生长停滞和凋亡。一致地，本研究的结果表明，伊马替尼在相对高浓度（20-100 μM）下诱导细胞凋亡，并在较低浓度（1-10 μM）下抑制细胞转移（数据未显示）。然而，伊马替尼诱导的细胞死亡的机制尚不完全清楚。为了清楚地确定伊马替尼诱导细胞凋亡的机制，我们确定了 MAPK 亚家族蛋白的可能参与，因为越来越多的证据表明 MAPK 在不同的生理和病理过程中具有重要的调节作用。观察到伊马替尼治疗在晚期激活了JNK，但没有激活ERK。本研究中伊马替尼（imatinib）诱导的 JNK/MAPK 激活表明这些蛋白质在决定胃癌细胞的命运方面发挥着不同的生理功能。同样，Chang等人报道，高剂量伊马替尼治疗通过提高黑色素瘤细胞中 ROS 的产生来诱导 JNK 磷酸化。Yu等人的一项研究表明，用 5 mM STI571 处理会中断人髓系白血病细胞中的细胞保护性 42/44 MAPK 激活反应。这些结果表明铁螯合剂在不同细胞类型中激活不同的目标 MAPK。

　　内质网应激被认为是导致细胞死亡的重要因素。JNK 激活在 UPR 中起着重要作用。ER 中 UPR 的诱导导致 ER 应激，诱导多种病理和生理改变，例如葡萄糖耗竭、缺氧和氧化应激。Han等人报道，伊马替尼降低了糖尿病小鼠模型肝脏中的 JNK 激活和 ER 应激。然而，伊马替尼在胃癌细胞中诱导内质网应激。此外，我们发现伊马替尼通过调节内质网应激诱导胃癌细胞凋亡。这是首次报道伊马替尼诱导胃癌细胞显着凋亡的研究，这是由ER应激介导的。还发现伊马替尼在表达 BCR-ABL 的 CML 细胞中触发 ER 应激。相比之下，Zhang等人报道伊马替尼不会在 Ph1 阳性白血病细胞中诱导内质网应激。这些结果表明伊马替尼以细胞特异性方式诱导内质网应激。ER 中 IRE1α 介导的 JNK 激活诱导细胞凋亡。值得注意的是，我们发现伊马替尼诱导的胃癌细胞凋亡是由 JNK/ROS/ER 应激途径介导的。

　　通常，对于胃癌患者，治疗联合细胞毒化疗和靶向治疗。因此，寻找一种在降低细胞毒剂毒性的同时具有协同作用的靶剂是非常重要的。已有关于伊马替尼、顺铂和 5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合用药的临床研究报告。其中一项临床试验证实了伊马替尼联合 5-氟尿嘧啶联合用药的安全性和耐受性。

　　总之，伊马替尼（imatinib）是一种有效的抗肿瘤剂，可诱导内质网应激介导的胃癌细胞凋亡。我们观察到伊马替尼通过激活 IRE1α、p-JNK 和 CHOP 来诱导内质网应激。据我们所知，这是第一项确定伊马替尼诱导胃癌细胞凋亡机制的研究。然而，需要进一步的研究来确定伊马替尼在动物模型中的抗肿瘤作用。根据病理特点，有必要进一步研究伊马替尼对胃癌细胞的抗癌作用。因此，我们的结果表明伊马替尼（imatinib）诱导的内质网应激激活是治疗胃癌的一种新的治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：