各种抗血管生成策略已被证明在临床前肿瘤模型中是有效的，无论是作为单一药物还是与放射联合使用。然而，临床收益相对较小，关于最佳安排的问题仍然存在。当前工作的目标是评估急性治疗的顺序是否严重影响肿瘤的病理生理和治疗反应。阿西替尼（Axitinib）是一种主要靶向血管内皮生长因子受体的抑制剂，在两种人类前列腺异种移植肿瘤模型中，在每次放射治疗之前或之后给药。按顺序冷冻肿瘤以监测 (1) 血管间距、(2) 周细胞和基底膜覆盖率和 (3) 缺氧的变化。尽管在每个肿瘤模型中都观察到了类似的血管计数减少，但肿瘤血管系统并未在功能上正常化。相反，肿瘤缺氧增加，伴随着周细胞和基底膜的逐渐分离。最终，发现对于每种组合方案，肿瘤生长抑制是等效的。这些研究表明，阿西替尼（Axitinib）与分次治疗相结合具有明显优势，但反对对肿瘤细胞或肿瘤血管系统的急性放射致敏或放射保护。相反，辐照后和辐照前的每日给药同样可以很好地补充对放疗的反应。伴随着周细胞和基底膜的逐渐分离。最终，发现对于每种组合方案，肿瘤生长抑制是等效的。
为了确定阿西替尼是否会导致肿瘤氧合的急性改变，从而产生放射敏感性，在每个 2-Gy 部分辐射前 1 小时或后 1 小时施用该药物，持续大约 2 周。对于 PC-3和 DU145 肿瘤。对于 PC-3 肿瘤，与预处理对照相比，灌注和总血管间距几乎在所有时间都随着治疗时间的增加而显着增加。对于 DU145 肿瘤，灌注血管间距通常随着治疗而增加，但在第 11 天，阿西替尼预照射方案的反应变化很大。在任一肿瘤模型中，在任何时间都未发现总血管间距或灌注血管间距存在显着的时间表依赖性差异。
在照射前接受阿西替尼（Axitinib）治疗后，血管中 PDGFRβ+ 周细胞的解离逐渐增加。对于照射后的阿西替尼治疗，解离增加得更缓慢，直到第 11 天（P< 0.001），当其水平接近照射前安排时才显着高于治疗前对照。未治疗的小肿瘤 (370 ± 20 mm3) 和大肿瘤 (940 ± 160 mm3) 之间未发现显着差异(P= 0.23)。
我们实验室之前的工作描述了 DU145 肿瘤中分次放疗、阿西替尼（Axitinib）或联合治疗 1-3 周后的肿瘤病理生理反应。每周一次，阿西替尼和联合用药都显着减少了灌注血管计数，同时增加了肿瘤缺氧。内皮细胞凋亡也随着联合方案而增加。这些结果反对每周一次治疗引起的肿瘤血管系统功能正常化，尽管可能会忽略早期更急性的肿瘤氧合变化。
目前的调查旨在以两种方式扩展这些研究。首先，在治疗开始后第 2、4 和 7 天冷冻肿瘤以更好地表征早期反应。其次，在肿瘤病理生理反应和总体生长抑制方面对比了替代组合治疗方案。由于先前的工作表明在第一周内对阿西替尼的反应逐渐增加肿瘤缺氧，我们预计计划以单独使用阿昔替尼开始的联合治疗可能会影响后续放射治疗的有效性。因此，我们比较了急性测序的改变：在给予阿西替尼之前 1 小时或之后 1 小时进行放射。对这些时间表的反应差异可能反映了氧气输送的急性改变和阿西替尼诱导的内皮细胞放射增敏。
在选择的次优剂量下，分次放疗和阿西替尼（Axitinib）都在一定程度上减缓了 DU145 和 PC-3 肿瘤模型中的肿瘤进展。在每种情况下，联合疗法都产生了显着且持续的生长抑制。如前所述，对于未治疗的肿瘤，总的和灌注的血管间距随着肿瘤生长而显着增加，而在没有肿瘤生长的情况下，联合治疗会增加。在阿西替尼维持治疗 2 周后也观察到持续的肿瘤休眠，无论初始治疗是单独放疗还是联合治疗。这与之前的研究表明，当 SU11248 维持治疗后单独放疗、单独使用药物或联合使用时，可以延长肿瘤控制。尽管肿瘤体积在整个维持治疗过程中保持不变，但灌注血管间距逐渐增加到与大体积未治疗对照相同的水平。血管间距在第 1-4 天的初始增加可能反映了治疗肿瘤中多余的、不太成熟的血管的修剪，随后在第 9-18 天继续增加，因为肿瘤细胞逐渐长出它们的脉管系统。在对照肿瘤中，肿瘤细胞最终也会长得过长或破坏了它们的脉管系统，但相对肿瘤体积要大得多，可以想象，在这一点上，血管生成的生长不再能够跟上肿瘤细胞的快速增殖。
总而言之，治疗顺序的急性改变对任何测量的病理生理学指标都没有可测量的影响。微信扫描下方二维码了解更多：
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