帕唑帕尼/培唑帕尼在耐药性肉瘤患者中的研究

　　已知肺泡软部肉瘤 (ASPS)、上皮样肉瘤 (ES) 和透明细胞肉瘤 (CCS) 是耐药性肿瘤。本研究的目的是研究帕唑帕尼/培唑帕尼对这些耐药肿瘤的影响。本研究设计为单臂、多中心、研究者发起的 II 期试验。2016 年 7 月至 2018 年 8 月期间在参加日本肌肉骨骼肿瘤学组的 10 家医院进行了患者登记。根据 RECIST，主要终点是帕唑帕尼治疗后 12 周时的 CBR（CBR，包括完全或部分缓解和疾病稳定）。在此期间招募了八名患者。组织学亚型为 5 个 ASPS、2 个 ES 和 1 个 CCS。中位随访时间为 22.2（范围，4.9-24.9）个月。所有患者最初每天接受一次帕唑帕尼 800 mg。根据 RECIST 和 Choi 标准，在帕唑帕尼治疗后 12 周，CBR 分别为 87.5%（8 个中的 7 个）和 75.0%（8 个中的 6 个）。根据 RECIST，12 周时的 CBR 在 ASPS、ES 和 CCS 中分别为 80.0%、100.0% 和 100.0%。在帕唑帕尼治疗后 12 周，根据 RECIST 的 1 个 ASPS 和根据 Choi 标准的 3 个 ASPS 和 1 个 ES 观察到部分反应。该研究记录了帕唑帕尼的抗肿瘤活性，尤其是在 ASPS 中。这些结果支持帕唑帕尼在 ASPS 中的一线使用。对于这些罕见的化学抗性肿瘤，需要使用 RECIST 和 Choi 标准进行前瞻性数据收集。分别为 ES 和 CCS。

　　在帕唑帕尼/培唑帕尼治疗后 12 周，根据 RECIST 的 1 个 ASPS 和根据 Choi 标准的 3 个 ASPS 和 1 个 ES 观察到部分反应。该研究记录了帕唑帕尼的抗肿瘤活性，尤其是在 ASPS 中。这些结果支持帕唑帕尼在 ASPS 中的一线使用。对于这些罕见的化学抗性肿瘤，需要使用 RECIST 和 Choi 标准进行前瞻性数据收集。分别为 ES 和 CCS。在帕唑帕尼治疗后 12 周，根据 RECIST 的 1 个 ASPS 和根据 Choi 标准的 3 个 ASPS 和 1 个 ES 观察到部分反应。该研究记录了帕唑帕尼的抗肿瘤活性，尤其是在 ASPS 中。这些结果支持帕唑帕尼在 ASPS 中的一线使用。对于这些罕见的化学抗性肿瘤，需要使用 RECIST 和 Choi 标准进行前瞻性数据收集。

　　这项研究针对的是 ASPS、ES 和 CCS 的化学抗性肿瘤。一线全身治疗的中位 PFS 报告为 7 个月、4 个月。对于这些肿瘤，不能期望常规化疗有效，因此非常需要设计有效的新的全身治疗方法。在我们的研究中，RECIST 临床受益率的主要终点为 87.5%（8 名患者中的 7 名）。在组织学亚型中，在 RECIST 中，ASPS、ES 和 CCS 中 12 周时的临床获益率分别为 80.0%、100.0% 和 100.0%，表明这些化疗耐药肿瘤的短期疾病控制较好。在软组织肉瘤中，根据先前的报告，预后与肿瘤缩小量之间的关联尚未确定，我们使用根据 RECIST 的 12 周临床受益率（CR + PR + SD）作为主要终点来评估帕唑帕尼/培唑帕尼的短期疗效。

　　本研究的优点包括使用 RECIST 和 Choi 标准的前瞻性观察。根据接受甲磺酸伊马替尼治疗的转移性胃肠道间质瘤患者的 CT 密度与 PET 之间的相关性，Choi 标准最初被提议作为新的 CT 反应标准。随后，将它们应用于高级别软组织肉瘤，观察到 Choi 标准与病理反应之间的关系。基于 Choi 标准的评估似乎对接受帕唑帕尼/培唑帕尼治疗的软组织肉瘤患者有益。在软组织肉瘤中，帕唑帕尼治疗后的肿瘤缩小通常不如细胞毒性化疗所达到的效果，而帕唑帕尼治疗软组织肉瘤后，应答者的肿瘤密度显着降低。在我们的研究中，根据 RECIST，12 周时的临床受益率为 87.5%，而根据 Choi 标准为 75.0%，而根据 RECIST，12 周时的缓解率为 12.5%，而根据 Choi 标准则为 50.0%。

　　在这项研究开始后，发表了一些关于帕唑帕尼/培唑帕尼在 ASPS 中有效性的前瞻性和回顾性报告。Kim 等人报道了帕唑帕尼在转移性 ASPS 患者中的 II 期试验。6 名患者参加了研究，1 名患者达到 PR，5 名患者根据 RECIST 显示 SD（反应率 16.7%）。中位随访 33 个月，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 未达到。Stacchiotti 等人进行了一项回顾性研究，以评估帕唑帕尼对转移性 ASPS 的活性。根据 RECIST，在 29 名可评估患者中，最佳反应为 1 CR、7 PR、17 SD 和 4 PD（反应率为 27.6%）。中位随访 19 个月，中位 PFS 为 13.6 个月，中位 OS 未达到。在评估日本复发性软组织肉瘤患者临床结局的回顾性 JMOG 研究中，根据 RECIST，在帕唑帕尼治疗后 9 名可评估的 ASPS 患者中观察到 4 个 PR、4 个 SD 和 1 个 PD（反应率 44.4%）。

　　在我们的研究中，在 RECIST 中，ASPS 的响应率为 20.0%，与之前的报告结果相当。帕唑帕尼/培唑帕尼治疗后使用 RECIST 的 ASPS 的最佳反应率为 35.7%。根据 RECIST 和 Choi 标准，ASPS 患者的中位 PFS 为 15.6 个月，这也与先前研究中获得的结果相当。肺泡软部肉瘤具有高度血管特性和与血管生成相关的基因的异常表达，因此希望包括帕唑帕尼在内的抗血管生成药物对其有效。事实上，其他抗血管生成药物，如西地尼布和舒尼替尼，也显示出类似的抗 ASPS 活性。据 RECIST 报道，西地尼布或舒尼替尼治疗后的反应率分别为 19.4% 和 55.6%。最近的一项研究提出，将帕唑帕尼等抗血管生成药物作为一线药物用于临床，用于治疗细胞毒性药物明显无效的极罕见疾病（如 ASPS）。转移性 ASPS 可能对化疗特别耐药，因此应考虑一线使用帕唑帕尼。

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