尼达尼布(nintedanib)早期干预显着减少了关节炎的发展

　　约 20% 的 RA 患者出现类风湿性关节炎 (RA) 相关间质性肺病 (RA-ILD)。SKG 小鼠在遗传上易于发展为自身免疫性关节炎，会发展为类似于人类细胞和纤维化非特异性间质性肺炎的肺间质性肺炎。尼达尼布（nintedanib）是一种被批准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂，已被证明可以减少肺功能的下降。因此，我们研究了尼达尼布对腹腔注射酵母聚糖（5 mg）诱发关节炎的雌性 SKG 小鼠肺纤维化和关节疾病发展的影响。尼达尼布 (60 mg·kg-1·day-1经口管饲）在酵母聚糖注射后 5 或 10 周开始。在尼达尼布治疗 6 周后评估关节炎和肺纤维化结果测量。在患有关节炎和肺部疾病的尼达尼布治疗小鼠中，通过测量羟脯氨酸水平和胶原染色来确定肺胶原水平显着降低 6 周后。基于联合评估和高分辨率 μ-CT，尼达尼布的早期干预显着减少了关节炎的发展。这项研究通过促进识别可以改善这两种疾病的治疗方法来影响 RA 和 ILD 领域。由于该模型复制了 RA-ILD 的特征，因此结果可以转化为人类疾病。

　　本研究的目的是在定义明确的 RA-ILD 小鼠模型中对一种被批准用于治疗 IPF 的抗纤维化疗法尼达尼布（nintedanib）进行临床前评估。纯合 SKG 小鼠在 ZAP70 的第二个 SH2 结构域中具有自发点突变，导致 T 细胞中的 ZAP70 功能异常。ZAP70 功能降低会导致胸腺中阳性和阴性 CD4+T 细胞选择受损，从而导致自身反应性 CD4+T 细胞逃逸到外周。在无特定病原体条件下的小鼠中，腹腔注射先天性 β-葡聚糖激动剂酵母聚糖可激活该途径，导致 RA-ILD 临床表型的发展。

　　当患有肺部疾病的小鼠从第 10周开始每天用尼达尼布治疗 6 周时，第 16周的纤维化（通过肺羟脯氨酸水平测量）显着降低。然而，肺顺应性，测量为 Cst, 尼达尼布治疗未增加。羟脯氨酸水平降低和依从性没有显着增加之间的这种不一致可能是由于几个因素造成的，包括由于模型系统的异质性或由于仍然存在的炎症，我们能够检测到尼达尼布治疗对肺部疾病的影响。肺。有趣的是，虽然炎症细胞的总数保持不变，但某些亚群的比例发生了变化。在尼达尼布治疗的小鼠中，BAL 中性粒细胞和淋巴细胞的数量以及肺组织炎性巨噬细胞的数量增加，表现出纤维化减少。并非所有炎症都是有害的，我们之前在博莱霉素诱导的纤维化模型中的工作表明某些类型的炎症可能是有益的。在这种情况下，外源性给予 TNFα 加速了博莱霉素诱导的纤维化的消退，导致肺中 α-SMA 阳性（肌）成纤维细胞减少（未发表的数据）。在尼达尼布治疗后的后期观察到类似的结果，此时小鼠 BAL 液中 TNFα 水平显着升高与羟脯氨酸水平和 α-SMA 阳性（肌）成纤维细胞显着降低相关。本研究中对尼达尼布的反应是否与炎症的有益变化有关仍然未知，因为其他炎症分子和细胞因子，包括 IFN-γ、IL-4、KC 和 VCAM-1，在尼达尼布（nintedanib）的肺中也有所增加。处理过的动物。纤维化减少与 M2/替代巨噬细胞表型的减少有关，并且我们已经证明，在系统性硬化症模型中，尼达尼布治疗减少了 M2 巨噬细胞的数量和表型。然而，由于已知巨噬细胞编程表型的识别是一个复杂的过程，并且不仅限于简单的 M1 和 M2 范式，因此在未来的研究中可能需要对尼达尼布如何改变巨噬细胞表型进行更彻底的评估。

　　尼达尼布对肺部疾病的总体影响表明，将其用作 RA-ILD 患者的治疗可能是有益的。因为据报道，目前针对 RA-ILD 的许多疗法（包括改善疾病的抗风湿药和生物药物）会导致肺部恶化，因此它们对于该患者群体来说是一种不理想的治疗方法(2-4,15,27,30)。虽然这些研究不是结论性的，但尼达尼布（一种已被证明可减缓 IPF 患者用力肺活量下降的药物）治疗可能对 RA-ILD 患者有益。

　　除了对肺部的影响外，我们还评估了尼达尼布（nintedanib）对注射酵母聚糖的 SKG 小鼠关节肿胀、滑膜炎和关节炎发展的影响。在建立关节病后用尼达尼布治疗 6 周的小鼠中，关节肿胀与接受盐水的小鼠没有显着差异。相反，当在关节疾病发展期间给予尼达尼布时，关节肿胀逐渐减少。通过 μ-CT 对关节的进一步分析显示，尼达尼布可显着防止后距骨和跟骨的骨体积下降。这些差异在三维重建后最为明显。这些数据表明，RA 患者的早期治疗可能会导致关节炎的减少。

　　总之，发现尼达尼布（nintedanib）在 RA-ILD 的 SKG 模型中具有不同的作用。在疾病发展早期进行治疗可减轻关节肿胀，但对肺功能或肺纤维化的发展没有明显影响。然而，在已确诊疾病的小鼠中，尼达尼布可减少肺纤维化而不影响关节肿胀。因此，尼达尼布具有预防肺功能下降和减轻关节肿胀的潜力，可能为 RA-ILD 患者带来新的治疗益处。微信扫描下方二维码了解更多：