阿法替尼afatinib和替莫唑胺组合的疗效数据

　　阿法替尼（afatinib）是 FDA 批准的不可逆抑制剂，通过不可逆地结合到 ATP 结合位点 [32,33]来阻断 EGFR、HER2、HER4 和 EGFRvIII 的激活。最近的研究表明，与接受培美曲塞联合顺铂或吉西他滨联合顺铂治疗的患者相比，接受阿法替尼治疗的 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 PFS 显着增加。有趣的是，阿法替尼还显着改善了 EGFR 突变型 NSCLC 脑转移患者的 PFS。此外，与厄洛替尼相比，阿法替尼显着提高了肺鳞状细胞癌患者的总生存期 (OS) 和 PFS。虽然阿法替尼被证明可以穿过血脑屏障 (BBB)，但最近的一项研究表明，非选择性复发性 GBM 患者没有改善。有趣的是，阿法替尼显着增加了过度表达 EGFR 和 EGFRvIII 的复发性 GBM 患者的 OS（六倍）。

　　替莫唑胺 (TMZ) 和阿法替尼分别购自 Sigma-Aldrich (T2577; St. Louis, MO) 和 Selleck Chemicals (S1011; Houston, TX)。孔板细胞培养插件和 BioCoat™ Matrigel® 侵袭室 (#354480, Corning Incorporated, USA) 分别用于分析迁移和侵袭。

　　TMZ 是一种 DNA 烷化剂，也是 GBM 的标准化疗药物。与单独的 RT 相比，TMZ 与放射治疗 (RT) 和辅助治疗相结合显着增加了 GBM 患者的 OS（14.6 个月对 12.1 个月）。虽然先前的研究表明 TMZ 在与阿法替尼联合给药后没有药代动力学改变，但是，这种组合的治疗效果和分子机制仍然未知。

　　我们使用体外和体内模型分析了阿法替尼和 TMZ 组合在 EGFRvIII 扩增的 GBM 中的功效。我们的研究表明，阿法替尼和 TMZ 的组合在体外协同降低了 U87EGFRvIII 和 U251EGFRvIII 细胞的细胞增殖、克隆形成、侵袭和运动性，并在体内显着抑制了 U87EGFRvIII 原位异种移植物的生长。我们的机制研究表明，阿法替尼通过抑制 EGFRvIII 介导的 cMET 和 JAK2/STAT3 通路激活，增强 TMZ 诱导的细胞毒性来减少 CSC 和肿瘤生长。更多详情可咨询下方微信。