第一代ALK-TKI克唑替尼于2011年获FDA批准上市。PROFILE系列研究显示，在ALK阳性晚期NSCLC患者中，克唑替尼组无进展生存期(PFS)更长、客观缓解率(ORR)更高。但即便如此，部分患者也出现了耐药问题，且克唑替尼入脑能力较差，难以预防脑转移的发生。ASCEND-4研究显示，第二代ALK-TKI塞瑞替尼组中位PFS(mPFS)为16.6个月;eXalt3 研究结果表明，在ITT人群中，恩沙替尼组PFS为25.8个月 ;ALTA-1L研究显示，盲态独立中心评审委员会(BIRC)评估的布格替尼组mPFS为24个月，研究者评估的mPFS为30.8个月。全部基线伴脑转移患者BIRC评估的中位PFS相较克唑替尼有所改善(HR = 0.25.P<0.0001)。
根据以上III期研究结果可以看出，这部分患者首先面临的挑战是PFS，二代ALK-TKI中位水平2年左右耐药，洛拉替尼作为后线治疗PFS在6个月左右，患者PFS1和PFS2相加很难突破3年。因此患者需要更长的PFS，更高质量的生存;其次，对于脑转移，ALK阳性晚期NSCLC患者易发生脑转移，临床需要一个对脑转移防治效果更好的药物。
继EGFR突变NSCLC的诊疗步入3.0时代后，ALK阳性晚期NSCLC的靶向治疗也早已呈现出“三代同堂”的局面，给患者带来了更多希望。
针对挑战一，很关键的一点是有效提升PFS。CROWN研究3年随访数据显示，洛拉替尼组的mPFS仍未达到(NR)，而克唑替尼组的mPFS为9.3个月，两组患者3年PFS率分别为63.5%和18.9%(HR=0.27)。在随后的亚裔人群数据分析中，洛拉替尼组和克唑替尼组患者经BICR评估的mPFS分别为NR和11.1个月(HR=0.40)，3年PFS率分别为61%和25%;经研究者(INV)评估的mPFS则为NR和9.2个月(HR=0.24)，3年PFS率分别为63%和12%，成为首个3年PFS率超过60%的三代ALK-TKI。
针对挑战二，洛拉替尼是具有大环结构的强效三代ALK-TKI(其他ALK抑制剂为线性结构)，拥有更高的中枢神经系统(CNS)穿透性。对于基线可测量脑转移患者，洛拉替尼一线治疗的颅内ORR高达83.3%，且ORR获益差值达60.2%。对于基线可测量脑转移患者，颅内完全缓解(CR)率高达72.2%，且CR获益差值达64.5%。对于基线无脑转移患者，洛拉替尼一线治疗可有效预防脑转移，3年无颅内进展率高达99.1%，超3年随访112例患者中仅1例颅内进展。
综上，治疗模式从治疗向预防转变。在这种模式下，洛拉替尼不仅作为传统意义上的疗效性抗肿瘤药物，在控制已有病灶方面表现出色，更突破性地在预防颅内转移方面显示了极高的效益，这对于ALK阳性晚期NSCLC患者整体预后及生活质量的改善意义重大。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
