托法替尼/托法替布的短期治疗可以与基于抗体的疗法联合使用

　　基于抗体的疗法到达恶性细胞的途径尚不明确。托法替尼/托法替布是一种 FDA 批准的 JAK 抑制剂，可减少肿瘤相关的炎症细胞，并允许增加基于抗体的药物向恶性细胞的递送。单独使用托法替尼/托法替布没有表现出抗肿瘤活性，但与免疫毒素或抗体-药物偶联物的组合导致抗肿瘤反应增加。使用流式细胞术进行的量化显示，托法替尼治疗后，基于抗体的药物在恶性细胞中积累的百分比更高。托法替尼治疗的荷瘤小鼠的分析表明，与载体治疗的小鼠相比，细胞因子转录物和涉及趋化性的各种蛋白质减少。组织学分析显示肿瘤微环境的组成发生了显着变化，随着单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的减少。肿瘤相关炎症细胞导致基于抗体的治疗剂的非靶向摄取，用托法替尼治疗的小鼠显示治疗剂在肿瘤内炎症细胞中的积累减少，并增加了向恶性细胞的传递。目前的研究结果可作为进行试验的基本原理，其中托法替尼的短期治疗可以与基于抗体的疗法联合使用。

　　此前，我们报道了托法替尼/托法替布可抑制免疫活性小鼠体内抗免疫毒素抗体的产生，使滴度降低 200 多倍。在这里，我们扩展了这些发现并报告了使用托法替尼的第二个实质性好处，即通过减少细胞因子信号传导和肿瘤相关炎症细胞的募集来增加抗体治疗剂向恶性细胞的递送。与增强递送一致，我们注意到在 TNBC 和 PDAC 异种移植肿瘤模型中免疫毒素功效增加。扩展这些初始实验，我们证明托法替尼/托法替布还增强了胰腺肿瘤异种移植物中靶向间皮素的 ADC 的活性。在旨在量化向恶性细胞传递的实验中，托法替尼预处理导致基于抗体的药物更多地吸收到恶性细胞中，并延长了托法替尼治疗小鼠的免疫毒素半衰期。我们的数据表明，这些细胞类型的消耗可以解释几种异种移植模型中基于抗体的疗法在体内的增强。

　　与许多癌症相关的慢性炎症状态往往导致与伤口愈合和修复相关的先天免疫细胞的积累，这些细胞对肿瘤释放的细胞因子作出反应，进而释放生长因子、血管生成因子和促进肿瘤生长的细胞因子，转移和免疫抑制。该TME的朝向的替代状态该偏振的前提是肿瘤细胞，基质细胞和宿主免疫系统的细胞因子之间的串扰，这表明靶向共同的信号通路可能会破坏一个protumorigenic环境。有趣的是，最近的一篇文章报道了单核细胞和中性粒细胞动员引起的全身炎症，这些炎症可以通过一些抗炎药治疗来消除。在我们的研究中，肿瘤炎症细胞群的组织学检查证实 TAM 和 TAN 群在托法替尼/托法替布治疗的肿瘤中耗尽。已发表的报告表明，与正常组织中的对应物相比，TME 内 TAM 的增殖减少；同样，中性粒细胞是寿命短的细胞，会迅速发生细胞凋亡，因此必须通过趋化途径将这两种炎症细胞群持续招募到肿瘤中。TAM 的积累是许多癌症类型（包括乳腺癌和胰腺癌）患者预后不良的独立预测因素，并且与对治疗的抵抗力增加有关。癌症环境中中性粒细胞的额外消耗可能会发挥有益作用，因为 TAN 与许多癌症的疾病进展和不良结果有关。类似地，最近已将肿瘤支持免疫细胞群的调节确定为使用针对免疫检查点蛋白 PD-1/PD-L1和 CTLA-4的抗体进行癌症治疗有效性的重要组成部分。

　　以前改善药物输送的努力主要基于两种不同的方法：通过抗血管生成剂使脉管系统正常化，或消耗 ECM 和肿瘤基质细胞。然而，最近的焦点已经转移到减少肿瘤本身的炎症状态以刺激血管正常化、减少水肿和消耗促肿瘤发生的炎症细胞。虽然我们的研究提供了证据表明减少肿瘤炎症可能会增强肿瘤靶向抗体的功效，但它并没有揭示增加的抗体递送是否仅反映炎症细胞非特异性摄取的缓解，或者其他机制是否有效。我们还没有研究托法替尼/托法替布是否影响内皮血管组织的正常化。由于炎症减少而降低肿瘤间质压力，或减少可以抑制治疗性抗体渗透的基质蛋白。然而，由于托法替尼被批准用于治疗纤维化并显着减少 ECM 蛋白的沉积，尤其是胶原蛋白，这可能是使用这种特定化合物的额外好处。通过显微镜观察，注意到我们的肿瘤模型中一些托法替尼介导的纤维化减少，但这没有量化。此外，在监测抗肿瘤作用时，不能排除促进肿瘤存活或增殖的细胞因子水平降低的可能贡献。未来的研究将集中在这些重要问题上。

　　另外感兴趣的是，托法替尼/托法替布不仅消耗肿瘤相关的 CD11b+群体，它还通过 STAT 依赖性机制抑制 PD-L1 的转录。我们观察到托法替尼治疗的小鼠肿瘤中 PD-L1 的转录水平降低。结合观察到的基于抗体疗法的肿瘤通路改善，我们推测这些效应可能导致托法替尼/托法替布增强基于检查点的免疫疗法药物在反应不佳的癌症（包括胰腺癌）中的作用。然而，目前尚不清楚托法替尼如何影响检查点阻断后有效清除肿瘤所需的 T 细胞群。

　　总之，我们的数据显示，托法替尼/托法替布是一种 FDA 批准的小分子 JAK/STAT 抑制剂，在人体中具有可接受的安全性，通过抑制吸引炎症细胞的趋化因子来改变 TME。从广义上讲，我们的数据表明，通过抑制趋化因子信号传导来消耗肿瘤相关炎症细胞可能会提高基于抗体的抗癌疗法的治疗效果，并表明托法替尼或类似的抗炎药可与基于抗体的疗法联合使用。微信扫描下方二维码了解更多：