有研究显示，多发性肺癌脑转移灶（最多可达10个），如果总体积负荷较小（<15ml）且在空间分布上较弥散，仍有可能通过SRS得以控制。但接受如此积极治疗的前提是，患者的一般情况良好、并且包括原发肿瘤在内的颅外病灶能得到有效的控制。然而，多发性肺癌脑转移的患者，多数因为转移灶肿瘤负荷较大或一般情况欠佳而无法接受SRS，故肺癌脑转移放疗仍是该部分患者的主要治疗手段。
伴有驱动基因突变阳性的多发脑转移患者，尽管靶向药物可能带来较高的颅内缓解率，但多中心回顾性研究显示，放疗的早期参与并联合靶向治疗，有更佳的颅内控制疗效并延长总生存时间，优于单用靶向药物，甚至也优于先行靶向治疗、待颅内进展后再行放疗的治疗模式。然而，研究者们仍努力在总体疗效和神经认知功能的保护之间寻找平衡点，所以肺癌脑转移放疗和靶向治疗结合的最佳模式目前仍处于探索阶段、尚无定论。
如果在靶向治疗的过程中出现多发性肺癌脑转移，若无其他部位的进展，可在继续原有靶向治疗的同时接受全脑放疗。如果伴有广泛的颅外病灶或持续进展，应以全身性药物治疗为主（化疗或根据重新活检的基因状态更换靶向药物），必要时可通过全脑放疗缓解症状；若预计生存期不超过3个月，一般情况比较差，则建议仅对症支持治疗（降颅压、激素治疗等）。
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