帕纳替尼可否作治疗慢性粒细胞白血病的一线疗法？

　　一项2期试验研究了帕纳替尼45 mg/天治疗51名新诊断慢性期慢性粒细胞白血病患者的疗效。经FDA建议之后，这项试验由于心血管事件增加而提前终止。中位随访20.9个月（14.9-25.2个月）之后，帕纳替尼被证实可降低早期细胞遗传学和分子缓解，第6个月，43/46（94%）名患者达到完全细胞遗传学缓解，55%的患者达到完全分子缓解。51名患者都没有进展至急变期。5名患者发生脑血管或血管闭塞性疾病。43名患者需要中断治疗，45名患者需要降低剂量。

　　这一研究结果表明，帕纳替尼作为一线疗法可导致更深更快的分子缓解，但是从长远来看，大部分患者可能中止治疗。我们在这些经验中学到了什么呢？帕纳替尼用于新诊断慢性粒细胞白血病患者之前需要额外信息。首先，建议初始剂量为45 mg/天，以确保与心血管闭塞性事件直线相关的高效：体外数据表明，抑制BCR-ABL突变，40 nmol/L浓度是必要的。血浆浓度高于40 nmol/L，可以达到30 mg的剂量，15 mg对于抑制大多数突变是有效的，除了Glu255Val和Thr315Ile。

　　这些数据为一线疗法的初始剂量降至30 mg，或降低反应患者的血管风险提供了基本原理。PACE试验的修订案允许发生主要细胞遗传学缓解的慢性期患者降低剂量至15 mg，或未达到主要终点的患者降低剂量至30 mg：大多数患者维持缓解，心血管事件发生率较低，但是数据有限，不足以得出最终建议。PACE试验中患有心血管不良反应的大多数患者，由于潜在并存病，平均年龄高（>65岁），共存代谢失调比如糖尿病和血脂异常而已知进展事件风险。因此，除了先前发生过心肌梗塞，中风和严重外周动脉疾病的患者，基线时评估心血管风险是很重要的，而且应严格监测和管理随访高血压和代谢失调。激酶靶点可能导致未能辨别的脱靶严重事件，但是，一些持续研究旨在鉴定可能有助于内皮细胞增殖，迁移和炎症的潜在作用机制。

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