为什么曲妥珠单抗（herceptin）会耐药？要了解曲妥珠单抗的耐药机理，首先应该了解其作用机理。曲妥珠单抗属IgGl型抗体，可结合于HER2受体的胞外段单克隆抗体域Ⅳ。目前研究认为，曲妥珠单抗的作用机理可以分为两大类。①通过其抗原结合部位（Fab）与HER2作用直接抑制细胞生长。
②通过其Fc段发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用：曲妥珠单抗通过其Fc段与NK细胞、抗原提呈细胞或免疫效应细胞的Fcγ受体Ⅲ结合，使其激活并将抗原-抗体复合物提呈给肿瘤特异性的细胞毒T淋巴细胞及辅助性T淋巴细胞，进而激活肿瘤特异性B淋巴细胞，最终导致宿主自身产生针对特定肿瘤的抗体，杀灭肿瘤细胞。
导致HER2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药的原因较为复杂：HER2基因扩增程度及蛋白表达水平，PI3K/AKT/mTOR通路的激活，p95HER2、Δ16HER2、其他RTK及膜蛋白表达增加，细胞周期及凋亡机理的改变以及多基因突变，均可以导致曲妥珠单抗耐药。所以，综合分析曲妥珠单抗耐药机理后进行适当的多靶点联合治疗，可以改善曲妥珠单抗耐药患者的预后。
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