近来,联合治疗越来越受到人们的关注,因为联合治疗能减少靶向药物的耐药性,通过多靶点抑制提高疗效。在分子水平特罗凯(厄洛替尼)和贝伐单抗作用于不同的通路,两者平行共同抑制下游信号的传导。晚期复发的非鳞非小细胞肺癌I/II期临床研究表明特罗凯联合贝伐单抗比贝伐单抗联合化疗或单药化疗有更长的OS。但III期临床试验显示贝伐单抗联合特罗凯仅提高了晚期复发的转移性非小细胞肺癌患者的PFS。既然VEGF途径的过度激活是EGFR抑制剂耐药的一个原因,双重抑制两种途径可能会通过作用于VEGF而逆转耐药。在这项研究中,研究者假设贝伐单抗可以影响特罗凯的抗肿瘤活性,特罗凯在肿瘤内的浓度依赖于非小细胞肺癌细胞表达VEGF的高低。因此研究者对贝伐单抗的有效性与非小细胞肺癌表达VEGF水平之间的关系进行了研究。
首先,研究者发现在体外细胞实验中,贝伐单抗联合特罗凯与特罗凯单药相比并没有增加抑制作用。这个结果与之前的研究一致,可能是因为VEGFR仅在血管内皮上表达。研究者制作了一个特罗凯耐药的非小细胞肺癌实体瘤模型来研究贝伐单抗联合用药对瘤内特罗凯浓度的影响。研究者发现贝伐单抗联合治疗对VEGF高表达的肿瘤抑制作用强。这些结果说明双重抑制EGFR和VEGF途径的作用依赖于耐药细胞表达VEGF的高低。研究者发现贝伐单抗联合特罗凯可以增加肿瘤组织中特罗凯的药物含量。
VEGF在血管形成过程中发挥着重要的作用,是肿瘤中内皮细胞存活所必须的因子,然而不同类型的肿瘤VEGF表达水平不一样。贝伐单抗可以降低VEGF水平抑制血管形成,使肿瘤血管正常化,增加肿瘤对放疗和化疗的敏感性,改善肿瘤的氧合作用,减少组织间液压力,恢复药物进入肿瘤细胞。此外,EGFR在调节细胞增殖、存活和分化中发挥着关键作用,而贝伐单抗可以使部分肿瘤血管正常化,引起肿瘤细胞增值,这样就可以增强肿瘤细胞对EGFR靶向药物的敏感性。贝伐单抗可以增加瘤内特罗凯的药物浓度。
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