相比化疗，以易瑞沙、特罗凯等为代表的EGFR-TKI有其独特的不良反应，如腹泻、药物性肝损伤（DILI）、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、间质性肺疾病（ILD）等，但这些副作用多数是可防和可控的。EGFR-TKI导致的消化系统不良反应主要包括腹泻和DILI。对于腹泻，可根据严重程度选择保持剂量治疗或暂停后低剂量治疗。
DILI比较“隐形”，临床表现通常无特异性且潜伏期大。总体上而言，第一代EGFR-TKI药物肝损伤的发生率要高于第二代EGFR TKI药物。同时《共识》也指出，除阿法替尼以外，多数EGFR-TKI主要通过肝脏酶系代谢，需注意其肝脏毒性。另外，EGFR-TKI药物皮肤不良反应也较为常见，一代（易瑞沙、特罗凯）、二代（阿法替尼）、三代（奥希替尼）药物均会产生皮疹、甲沟炎等。
虽然EGFR-TKI药物所致的ILD发生率低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。因此早期发现识别ILD并提前采取相关预防措施是至关重要的，ILD起病常以咳嗽（以干咳为主）为首发症状。《共识》指出， EGFR-TKI药物中第二代EGFR TKI阿法替尼引起ILD的发病率和死亡率低于其他一代、三代EGFR-TKI。
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