任何一种药物都会出现耐药,一代ALK抑制剂耐药患者多半是脑转移,新上市的二代ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib)将逆转耐药作为其研发的目标,起效更快、控瘤率更高。I期ASCEND-1临床研究中,回顾分析入组患者中94例(38.2%)脑转移患者,发现二代ALK抑制剂色瑞替尼起效时间为6.1周,同全组246例患者起效时间一致,对曾接受克唑替尼耐药的患者有效,疾病控制率为65.3%。
综上结果显示出色瑞替尼的3个特点:起效快,抑瘤率高,逆转耐药。I期和II期研究后,在III期ASCEND-5研究中,色瑞替尼应用于克唑替尼耐药后,结果显示PFS完胜化疗,分别为5.4个月和1.6个月(HR=0.49,P<0.0001);同时色瑞替尼的客观缓解率和疾病控制率也均明显优于化疗(39.1%vs.6.9%;76.5%vs.36.2%)。
另一具有重要意义的研究是法国的一项回顾性研究(IFCT-1302CLINALK),ALK阳性患者耐药后分为最佳支持治疗、非ALK抑制剂、二代ALK抑制剂三组,二代ALK抑制剂治疗组(75%的患者选择色瑞替尼)的中位OS达到了惊人的89.6个月,是迄今为止所有晚期非小细胞肺癌研究中报道的最长生存期。虽然是一个回顾性研究,但刷新了所有临床试验长期生存的数据。综上所述,二代ALK抑制剂(如色瑞替尼)使晚期ALK阳性患者获得长期生存的可能,实现了抑瘤率高、起效快、长期生存的目标。通过一系列研究也充分证明色瑞替尼逆转耐药的作用。
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