ROS1基因重排业已成为非小细胞肺癌的一个特殊的分子亚型，同时使该类患者对ALK/ROS1/MET阻断剂克唑替尼治疗具有较高敏感度。尽管ROS1阳性患者对克唑替尼(Xalkori)初始治疗有效，但是该类患者最终会发生耐药。为了探讨接受克唑替尼治疗的ROS1阳性肺癌患者发生耐药的机制，我们对一系列接受克唑替尼治疗的ROS1阳新患者进行二次活检。回顾患者病历，提取相关数据。二次活检可作为临床常规处置的一部分或在伦理审查委员会（IRB）批准的协议下进行。医学记录的审查和数据提取。使用桑格测序法或第二代基因测序法测定ROS1激酶结构域的序列。
研究人员确定了10例接受克唑替尼治疗的ROS1阳性的患者，并在发生克唑替尼获得性耐药后进行二次活检。其中一例患者接受了中枢神经系统2个独立转移灶的切除手术。最常见的活检组织来自于胸膜/胸腔积液（n=4;36%）、脑（n=3;27%）和肺（n=2;18%）。前期接受治疗的平均线数为1（0-5之间）。克唑替尼治疗过程中中位无进展生存期（PFS）为10.0个月（95%可信区间为5.77-26.37个月）。大多数患者（n=7;63.6%）进行二次活检时仍在使用克唑替尼。5/11（45%）的样本发生了ROS1耐药突变，其中5/8（62.5%）来源于非中枢神经系统。在另外2人中也发现了ROS1耐药突变：4份（36%）样本中包含G2032R突变，1份（9%）样本中包含D2033N突变。
利用Snapshot得带基因测序法检测发现3/6的样本中无ROS1耐药突变，这表明没有发生其他有意义的基因改变。由以上实验得出结论：在使用克唑替尼治疗的ROS1阳性肺癌患者中，ROS1的耐药突变很常见，特别是在中枢神经系统以外部位出现疾病近战的患者中。ROS1 G2032R溶剂前沿突变可能是一个主要的耐药突变，这促使具有克服该突变作用的第二代ROS1抑制剂的临床开发。
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