耐药性是所有靶向药物都要面对的，而了解靶向药物耐药的原因有助于找到耐药的后续治疗方案。近日，研究人员对52例一线克唑替尼（赛可瑞）组或多线ALK TKI治疗后的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者样本进行测序，分析了多线ALK TKI治疗的耐药机制。结果显示，59%（10/17）多线TKI组患者和49%（17/35）一线克唑替尼组患者出现ALK耐药突变。值得注意的是，ALK G1202R在多线组更常见，而ALK L1196M, G1269A 和C1156Y则在一线克唑替尼组趋于富集。
除ALK耐药突变，研究还发现旁路信号通路的活化，包括HGF和EGFR的扩增，MET、 ERBB3、ERBB4、 PIK3CA、KRAS、NF1和NF2的体细胞突变，共计15人，其中多线TKI组8人(47%)，一线克唑替尼组7人（14%）(P=0.056)。更为重要的是，有7位患者检测到ALK和旁路的双激活，且这些患者多来自多线TKI组(29.4% vs 5.7%)。然而，还有23%（4/17）多线TKI组患者和37%（13/35）一线克唑替尼组患者未检出ALK耐药突变或已知的旁路激活。
TP53是检出的第二大突变基因。在一线克唑替尼组，携带TP53突变的患者PFS更短(mPFS: 8个月 vs 13 个月)；TP53亚组分析中，ALK耐药突变与PFS无关。不论是所有入组患者，还是TP53突变患者，研究并未发现EML4-ALK v3和非v3组在PFS上的差异。但是就未携带TP53突变的患者而言，发生EML4-ALK v3的患者较非v3患者趋于呈现较差的PFS。综上，该项研究表明，克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC患者时，TP53是不良预后因素。
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