任何靶向药物都存在耐药的缺点，靶向药物耐药之后该如何继续治疗，是患者和医生思考的最多的问题。靶向药物白血病依鲁替尼(伊布替尼)也会耐药，但依鲁替尼耐药患者数量很少，为在短期内控制病情，应尽可能进行临床试验，针对此类人群的临床试验能够推动该领域的进展。针对 17 号染色体缺失的患者，venetoclax 是标准治疗的合理选择；无 17 号染色体缺失的患者，可考虑 idelalisib 合用依鲁替尼。由于 PI3K 抑制剂疗效有限， idelalisib 最好作为长期治疗的过度方案。
为了实现对疾病的长期控制，建议符合条件患者行低强度预处理后异基因造血干细胞移植，如患者条件不允许，则考虑嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗。复杂核型的 CLL 患者，考虑 BTK 抑制剂为基础的联合治疗；多次复发及复杂核型的年轻患者，依鲁替尼治疗后，缓解期可考虑造血干细胞移植。进展为 Richter's 综合征的复发患者预后很差，无复杂核型或非进展型 Richter's 综合征的患者，建议采用化学免疫治疗，R-EPOCH 方案（利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）疗效较好。所有进展为 Richter's 综合征的患者均应考虑造血干细胞移植。
当前，依鲁替尼耐药虽不常见但发生率逐渐增多，越来越多的研究致力于评估患者依鲁替尼耐药的风险，这类患者治疗应考虑联合用药，或将依鲁替尼作为造血干细胞移植或其他长期治疗措施前的过渡。同时，针对复发的生物标志物的鉴定可能提示在疾病进展前进行联合治疗的必要性。尽管 BTK 抑制剂的引入是 CLL 治疗的巨大飞跃，提高 CLL 患者预后及生活质量仍任重而道远。
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