与ALK基因重排、EGFR基因突变一样，TKI的耐药性是几乎所有靶向治疗持久反应的主要障碍。克唑替尼在治疗ROS1重排NSCLC一段时间后也不例外的会发生耐药，目前的研究仍处于耐药的临床研究和分子机制的早期阶段，但各项临床试验和分子机制研究也同时为进一步的治疗提供了有用的参考。
ROS1重排的耐药机制分为ROS1依赖型和ROS1非依赖型，依赖型如ROS1激酶结构域二次突变，非依赖型如旁路激活。50-60%的克唑替尼耐药机制是ROS1激酶域内的突变，而在ALK中此比例大约为20%-25%。
根据2018年第19届世界肺癌大会WCLL上的最新研究结果，试验NCT01970865的II期试验结果出炉，如下图所示。在此之前的I期试验结果显示，12名ROS1阳性NSCLC患者，6名部分缓解、其中2名接受过克唑替尼治疗、其余4名未接受过克唑替尼治疗但接受过双重铂类化疗，第一次反应的中位时间mTTR是1.4个月（1，2-2.7），中位缓解持续时间mDOR为12.0个月（95%CI，5.7-NR），中位治疗时间mDOT为16.6个月（95%CI，2.7-23.3）。
II期结果整体有效率如上图所示，未经克唑替尼治疗 VS 经克唑替尼治疗的ORR为61.5%VS26.5%，前组的mDOR为19.6个月，两组的mPFS为21个月VS8.5个月，劳拉替尼疗效在是否使用过克唑替尼治疗上有较大的区别。
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