安罗替尼联合伊立替康治疗尤文肉瘤有效

　　尤文肉瘤是一种恶性程度较高的非成骨原发性骨肿瘤。由于尤文肉瘤恶性程度高，病程短，转移快，采用单纯的手术、放疗或单药化疗效果均不很理想。一线化疗耐药后出现转移或复发的尤文肉瘤，其5年生存率仅10%~15%。如何寻找有效药物，延长患者长存已成为亟待解决的问题。伊立替康（CPT-11）作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，联合其他化疗药物，治疗多种肉瘤均有良好表现。此外，安罗替尼是一种新型多靶点小分子TKI，可抑制肿瘤血管生成，新生血管的形成在尤文肉瘤生长和转移过程中起着非常重要的作用，因此安罗替尼等抗血管生成药物在尤文肉瘤治疗中的作用值得探讨。

　　对于尤文肉瘤患者，伊立替康和抗血管生成治疗初现疗效，本Ib / II期试验探索了安罗替尼联合伊立替康治疗晚期的尤文肉瘤合适剂量（Ib期），并评估其疗效（II期）。Ib期剂量确定，安罗替尼以固定剂量给予（12mg或8mg）：d1~d14给药，d15 ~ d21停药，每21天一个疗程，3+3剂量降级设计用于评估伊立替康在II期试验中的推荐剂量（RP2D），定义为不超过30%的患者在开始的两个疗程中出现剂量限制性毒性（DLT）的最高剂量。II期主要疗效终点是12周时的客观缓解率（ORR12w）。本研究应用传统二阶段研究设计模型。

　　队列A：12周时，评估了23例患者对治疗的反应，其中1例完全缓解（CR），14例部分缓解（PR），2例疾病稳定（SD）和6例疾病进展（PD）。 ORR12w为62.5％。队列B：包括12例患者。ORR12w为83.3%，8例患者PR（其中1例CMR），2例PD。虽然有效，但由于入组速度慢，队列B已关闭。33例患者（包括队列A和队列B）缓解持续时间1.8个月~12.5个月不等。最常见的3/4级不良事件为白细胞减少症（28.5%）、中性粒细胞减少（24.4%）、贫血（8.7%）和腹泻（3.7%）。UGT1A1 * 1和UGT1A1 * 28基因型与腹泻风险无关。本研究显示，安罗替尼、长春地辛和伊立替康联合治疗尤文肉瘤有效，且毒性可接受。

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