依鲁替尼(Ibrutinib)是第一个被批准的BTK类药物

　　2013年11月13日，FDA加速批准Pharmacyclics公司依鲁替尼（Ibrutinib）用于套细胞淋巴瘤的治疗，是第一个被批准的BTK类药物。2010-2011年，BTK与B系肿瘤的相关性最先在ABC-DLBCL和CLL中报道，一部分患者恶性B细胞中存在持续性BCR信号的活化，导致下游NF-KB和PI3K通路活化。而当Knockdown这些BCR相关因子如IgM，CD79A和CD79B，SYK，PI3K，BTK等，淋巴瘤细胞会发生死亡。这在理论上证明抑制BTK可能对某些类型的B系肿瘤有效。哈佛大学免疫学家Klaus Rajewsky和他的同事在小鼠中验证了这种可能性，通过抑制B细胞通路中某些重要信号，从而治疗B系肿瘤。

　　在Ibrutinib开发过程中，关键先生是Richard A.Miller MD。2009年初，在Richard A.Miller的推动下，一期临床研究正式开始（NCT 00849654），研究入组50例晚期B系肿瘤患者（滤泡，CLL/SLL，套细胞，弥漫大B，边缘区，华氏巨球蛋白血症），探索1.25-12.5mg/kg/d的不同剂量水平。总体ORR为60%。CLL/SLL中为69%，6/16例FL患者，2/7例DLBCL，7/9例套细胞淋巴瘤（78%），3/4例华氏巨球蛋白血症患者均出现治疗反应。更为重要的是，安全性良好，没有出现想象中的可怕的毒性反应。一期数据基本消除了各种顾虑。

　　在依鲁替尼获得成功后，B系通路相关的一系列药物正在开发中，设计肿瘤和自身免疫性疾病。在BTK类药物继发优化开发方面，大约19%（14-24%）的CLL患者在接受Ibrutinib治疗后会发生耐药，这可能与481位点突变有关；而另一方面，巨大的市场诱惑刺激医药企业继续开发BTK。主要方向包括：可逆性的非共价结合克服突变，新的分子式提高疗效，以及联合治疗等。至2019年1月，Ibrutinib已被批准用于套细胞淋巴瘤，CLL/SLL，华氏巨球蛋白血症，边缘区淋巴瘤以及慢性GVHD的治疗。且获得2015年的盖伦奖。

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