第二代ALK抑制剂的结构和克唑替尼有很大不同，不仅对存在ALK融合基因阳性的肿瘤细胞具有活性，而且对多种ALK激酶区耐药突变具有活性，另外有研究显示，克唑替尼治疗后野生型耐药患者对ALK-TKI依然敏感，序贯二代TKI有效率高。
2019年NCCN指南对克唑替尼治疗后出现病情进展，尤其有症状的脑转移或多发转移，建议用二代TKI，如布加替尼、塞瑞替尼、阿来替尼，CSCO指南结合国内药物可及性，建议塞瑞替尼、阿来替尼。对于靶向药物治疗出现获得性耐药的NSCLC患者，有观点认为这种耐药并不完全，当疾病进展时，仍有部分肿瘤细胞能够继续被靶向药物所抑制。根据2019年NCCN和CSCO指南建议，对克唑替尼耐药后无症状，局部进展患者仍可选择克唑替尼+局部治疗的方案。
对克唑替尼耐药后局部的、无症状进展，2019年CSCO指南建议仍可继续克唑替尼。真实世界研究表明，克唑替尼治疗至疾病进展后持续用药，仍可获得4-8个月的PFS2的获益，PFS2定义为在继续靶向治疗期间自第1次进展至第2次疾病进展（RECIST 1.1评估）、全因死亡的时间。
对EGFR–TKI的临床研究显示，接受EGFR–TKI联合化疗的患者总生存期大大优于单用EGFR–TKI治疗，表明在存在靶向驱动基因的患者中，化疗仍占据着不可或缺的地位。指南建议，对于有症状的脑转移或多发转移，除二代TKI外，也可考虑含铂双药化疗±贝伐珠单抗的方案。
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