目前，KRAS，NRAS和BRAF的突变状态是转移性结直肠癌一线治疗决策所需的。KRAS/NRAS 2号外显子（密码子12 和13），3号外显子（密码子59和61），和4号外显子（密码子117和 146）可预测无法从抗EGFR单克隆抗体治疗获益。在一线治疗的疾病中，RAS野生型的左侧mCRC患者表现出良好的抗EGFR治疗的效果。
此外，BRAF V600E突变患者预后明显比非BRAF V600E突变患者差 ，一些亚组分析似乎显示BRAF V600E突变患者能从激进的三联一线治疗中获益。另外，vemurafenib /伊立替康/西妥昔单抗二线与伊立替康/西妥昔单抗做比较的SWOG 1406随机临床试验证明了BRAF V600E患者有更好的无进展生存期（PFS; 4.3个月vs. 2.0个月，p = 0.001）。虽然这个治疗还未获得FDA批准，但已经获得NCCN 2A类推荐。
MMR DNA修复通路负责纠正单碱基错配，DNA插入或缺失。在DNA复制过程中，插入错误/ 缺失在微卫星区域最为常见。因此，MMR（dMMR）的缺陷将无法修复插入和缺失从而导致微卫星长度的变异。这种变异称为MSI-H。
从历史上看， MSI-H被专家共识定义被两个或更多NCI 推荐的微卫星标记有长度变异。但是，最近的NGS方法能够检测数百个位置的微卫星并得到关于MSI状态的统计测量值。这些基于NGS的MSI-H 已被证明具有出色的特异性和敏感性，并且相比NCI 推荐的微卫星标记panel，NGS对非结直肠癌MSI检测有更好的表现。
MMR蛋白免疫组化可以检测MLH1，MSH2，MSH6和PMS2蛋白质在癌细胞中相比于相邻的正常细胞的表达缺失，是一个简单有效的筛选dMMR的方法。在2019年，NCCN指南推荐对有结直肠癌疾病史的患者进行普遍的MMR或MSI检测。普筛可以尽最大可能识别出林奇综合症同时也可检测可干预的基因突变。对于II期CRC，dMMR / MSI-H的CRC患者接受辅助治疗有更好的预后；对于IV期或转移性MSI-H结直肠癌患者，pembrolizumab，nivolumab，或nivolumab/ipilimumab组合是美国FDA批准的在氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗前的预先治疗方案。
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