对于有明确的驱动基因突变的肺癌患者，治疗策略是给予相对应的靶向药物治疗，例如对合并有T790M继发性突变的患者，以AZD9291为代表第3代EGFR-TKI已经证实有确定的疗效。而对于T790M突变阴性、没有发现特定的耐药机制的患者，目前还没有统一有效的后续解救治疗方法。2007年，日本学者在国际上首次报道了1例NCSCL患者在接受TKI治疗耐药后，后续培美曲塞（力比泰）化疗可以逆转TKI的耐药，并且显著提高患者的生存。
2011年，本项目组在国内率先报道了TKI继发性耐药的病人，后续化疗可以逆转其耐药，病人获得长期生存。同时本项目组在基础实验中也发现，EGFR-TKI耐药的肺癌细胞株在加入培美曲塞、紫杉醇等化疗药物预处理后，细胞对TKI的敏感性显著增加，尤以培美曲塞更为明显，可能的机制包括培美曲塞诱导后肺癌细胞中miRNA-1表达增加，及PIK3CA、survivin蛋白表达下调等。同时，培美曲塞可以激活EGFR/PI3K/AKT信号通路，而EGFR/PI3K/AKT信号通路的激活与TKI治疗敏感性成正相关。因此，联合培美曲塞化疗和TKI靶向治疗在理论上可以增加两者的协同作用。
基于上述研究结果，本项目组在国内率先对EGFR-TKI继发性耐药的病人，采用培美曲塞化疗间插TKI治疗来逆转TKI耐药。研究者对50余例EGFR-TKI一线治疗有效的继发性耐药并伴T790M突变阴性的晚期NSCLC病人，给予培美曲塞化疗2-4个周期并间插口服TKI治疗，结果显示出较好的疗效且耐受性良好，可能逆转TKI继发性耐药。因此，采用培美曲塞化疗间插口服TKI治疗EGFR-TKI继发性耐药伴T790M（-）的晚期NSCLC，为这部分患者提供了一种高效、低毒且切实可行的治疗手段，值得在临床进一步推广。
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