CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法治疗晚期乳腺癌的效果怎么样？

　　内分泌治疗对HR阳性的晚期乳腺癌是一个很重要的手段，以前有选择性雌激素受体调制剂（SERM制剂）和AI类药物，近年来，尽管有了氟维司群的一线选择，临床上，在那些经过AI作为辅助内分泌治疗进展的患者中，我们已经发现不少患者出现了内分泌耐药。在氟维司群还没有上市的时候，临床会选择换一个AI药物作为解救治疗，这样的选择对于真正内分泌耐药的患者，实际疗效非常差。从早期报告的BOLERO-2研究结果可以看到，依西美坦单药组的PFS只有3.2个月，而依西美坦联合依维莫司组的PFS明显延长（3.2个月vs.7.8个月），这说明，联合靶向治疗的手段可以让这类内分泌耐药的患者PFS显著延长，开启了逆转内分泌耐药的时代。

　　虽然，后续的探索也很多，但真正能够逆转内分泌耐药的新药并不多见。近年来出现的联合CDK4/6抑制剂一、二线治疗均显著延长了内分泌治疗的PFS，前者（一线治疗）延缓了内分泌治疗耐药，后者（二线治疗）是逆转了内分泌治疗的耐药。我们还需要寻找更多新的治疗手段，比如今年ASCO大会报道的HDAC抑制剂或PI3K抑制剂等相关研究，都为我们逆转内分泌耐药提供了参考策略，推动我们真正走进逆转内分泌耐药的时代。

　　通过对内分泌耐药的病人进行基因检测，可以发现这类患者中有很多基因的突变，这可能是我们证明内分泌耐药的依据。但是针对这类突变我们如何来选择逆转的策略，现在确实还找不到较多好的手段，比如通过以往的PALOMA-3研究可以看到，针对ESR1突变的病人，AI的治疗效果较差，氟维斯群相对更好。其他一些针对性的治疗还在探索中。

　　今年ASCO公布的SAFIRTOR研究让我们看到一个新的生物标志物——p4EBP1基因。在这项研究中我们看到p4EBP1高表达的患者，接受依维莫司联合依西美坦的治疗可以获得更长的PFS（p4EBP1高表达vs.低表达：9.3vs.5.8个；p=0.02；图1）。针对mTOR抑制剂，积极寻找有效的生物标志物，对后续探索逆转内分泌耐药的机制是一个很好的开端。

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