尽管双膦酸盐在预防脆性骨折方面的功效已经充分得到证实，但是有关其最佳持续用药时间的疑问一直存在。在一项WHI的观察性和随机试验中，约有97,000名参与者填写了用药表格。研究人员评估了一个女性亚组在不同时间长度双磷酸盐治疗（2年、3~5年、6~9年和10~13年）后因事故造成骨折的风险。该亚组包含5,120名女性（平均年龄80岁；94%为白种人），她们的5年髋部骨折估测风险至少为1.5%，并且自我报告使用双膦酸盐至少2年。
在平均3.7年的额外随访期中，髋部骨折发生率为2%；桡骨或前臂骨折发生率为3%；临床椎体骨折发生率为5%；任何一种临床骨折的发生率为26%。经调整的分析结果显示，与使用双膦酸盐2年相比，使用双膦酸盐10~13年与出现任何一种临床骨折的风险较高相关。风险升高幅度虽然不大，但有统计学显著性（风险比，1.29；95%置信区间，1.07~1.57）。在使用双膦酸盐10~13年以后，髋部骨折和临床椎体骨折的风险甚至更高，两者的风险比分别为1.66和1.65。
然而，可能是因为这些亚组包括的患者数量很少，这两项结果未达到统计学显著性。与使用双膦酸盐2年相比，使用3~5年和6~9年并没有使骨折总体风险或者特定部位的骨折风险出现增加。这项观察性研究是评估长期使用双膦酸盐的老年女性骨折风险的最大规模研究。研究结果表明在使用双膦酸盐2~5年后应当停止治疗。然而，这项研究并没有证明更长时间的治疗会导致更糟糕的结局：虽然研究人员校正了许多混杂因素，但研究结果可能仍然显示出未测定的残留混杂因素。
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