帕博西尼可与拉帕替尼协同对抗三阴性乳腺癌

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是临床上最具挑战性的乳腺癌亚型。因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2突变，所以常用的针对其他类型的乳腺癌靶向治疗对TNBC没有效果。近日，Nature Communications在线发表了张思园教授的研究。研究发现了死亡效应物域的蛋白质DEDD（Death Effector Domain-containing DNA-binding protein）在三阴性乳腺癌治疗中可能的作用。在这项研究中，作者在TNBC细胞中采用了全基因组RNAi的方法筛选与EGFR / HER2抑制剂拉帕替尼有合成致死作用的基因。

　　实验结果发现死亡效应物域的蛋白质（DEDD）与EGFR/HER2有合成致死效应。通过对癌症基因组图谱（TCGA）临床数据的分析，研究发现DEDD在60％以上的TNBC肿瘤中显著上调。这些数据说明，DEDD很有可能有肿瘤促进作用，尤其是在三阴性乳腺癌中。以前研究表明DEDD蛋白在细胞核中有促进凋亡的作用。进一步研究发现DEDD在肿瘤细胞的胞质中高表达，胞质DEDD蛋白通过多种机制参与G1 / S细胞周期转变。更重要的是，他们发现DEDD高表达的TNBC肿瘤细胞周期G1 / S转换非常快，从而导致TNBC有了对快速细胞周期转换的“非致癌基因成瘾表型”。

　　作者推测当前的CDK4/6 抑制剂可能对DEDD高表达的TNBC有效。实验证明，CDK4 / 6抑制剂（ Abemaciclib，帕博西尼，瑞博西尼）可以与拉帕替尼协同，显著抑制DEDD高表达的TNBC肿瘤细胞增殖。更重要的是这种合成致死效应对Rb野生型和Rb缺陷型TNBC细胞都有作用。拉帕替尼和CDK4 / 6抑制剂的联合用药在小鼠体能肿瘤抑制试验中有效。虽然FDA最近刚刚批准的三个CDK4 / 6抑制剂广泛用于临床，TNBC肿瘤却被排除之外。此项研究的结果为将来拓广CDK4 / 6抑制剂到TNBC肿瘤患者提供了强有力的理论依据。

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