在ALK-TKI研究出来前，常规的细胞毒性化疗仍为主要的治疗方案。而克唑替尼是最早的ALK-TKI，于2011年被FDA批准用于治疗晚期ALK+NSCLC。一个开放标签的随机III期试验（PROFILE 1014）比较克唑替尼与细胞毒性化疗在ALK晚期NSCLC中治疗证明克唑替尼具有更好的中位无进展生存期（mPFS）获益（10.9 个月 vs. 7.0个月; HR, 0.45; 95%CI 0.35 to 0.60; P<0.001）和ORR（74% VS 45%）。而这一项研究为ALK-TKI在ALK+NSCLC的治疗打下了基础。
克唑替尼（crizotinib）仍是作为ALK-TKI一线治疗的代表，但从最新的一系列研究以及指南推荐来看，克唑替尼的首选地位已经受到了挑战，2020年第一版NCCN指南中，阿来替尼(Alectinib)由于其出色的表现，已经成为NCCN指南中的一线首选1类推荐药物。
一项 III 期随机试验(ALEX) 在303名ALK阳性晚期NSCLC(包括那些存在无症状的中枢神经系统[CNS]病变的患者)中评估了一线治疗中阿来替尼对比克唑替尼的情况。接受阿来替尼治疗相比克唑替尼的患者较少出现疾病进展或死亡(41%[62/152] VS 68%[102/151]；HR:0.47；95% CI, 0.34-0.65；P＜0.001)。阿来替尼组相比于克唑替尼组也明显改善了mPFS（34.8 个月VS 10.9个月；HR 0.43；95%CI 0.32-0.58；P<0.001）；两组的ORR为83%(126/152) VS 75%(114/151)(P=0.09)。
在亚组分析中，阿来替尼组(12%[18/152])比克唑替尼组(45%[68/151])也较少发生CNS进展。阿来替尼组也较少发生3-5级不良事件(分别为 41%[63/152] 对比50%[75/151] )。阿来替尼组 ( 3.3%[5/152] ) 相比克唑替尼组 (4.6%[7/151])报告的死亡例数更少；克唑替尼组报告2例治疗相关死亡, 而阿来替尼组则无。基于这些临床试验,NCCN 专家组推荐阿来替尼作为ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者的首选一线治疗(1 类)。
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