导致克唑替尼产生耐药的原因有什么？

　　克唑替尼对带有ALK融合基因阳性的NSCLC患者有非常好的临床效果。但是，由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用。目前，出现的色瑞替尼等二代ALK抑制剂等药物，虽然可以克服部分一代ALK TKIs的耐药问题。但解决耐药问题的最佳方法还是寻找到导致克唑替尼耐药的根本原因，然后来对症处理，目前已经发现的导致克唑替尼产生耐药的原因有以下几种：

　　ALK继发性耐药突变。ALK基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题，约37%属于ALK继发性耐药突变。这其中又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增 (9%)。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制，其突变种类包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。其中数量上微占优势的是L1196M。目前发现如患者发生耐药后，其ALK基因发生第二次突变的类型可会包括一种或多种突变形式。、在克唑替尼耐药的患者中发现了在ALK激酶区有二次突变的情况发生，而且在相关体外实验中也证实了这些突变是导致肿瘤细胞出现耐药的原因。

　　驱动基因的转换。ALK基因突变的肿瘤细胞主要靠通过ALK及其下游的信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移，当使用克唑替尼阻断该信号通路时，由于信号无法传导，这时，肿瘤细胞也许会激活其他的驱动基因及其相关信号通路来取代ALK基因，从而导致耐药的情况发生。这种类型的耐药，我们又称为ALK不占优势的耐药。当ALK基因被抑制时，最常被肿瘤细胞转换的驱动基因为EGFR、KRAS等。在相关研究中发现，如有EGFR磷酸化显性发生，可以通过抑制EGFR磷酸化来恢复克唑替尼的敏感性。

　　肿瘤异质性。非小细胞肺癌是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。尽管通过分子生物学的技术发展我们已经针对这种疾病从组织病理、分子遗传或是单细胞水平方面都有了进一步认识。但由于肿瘤这种疾病对人类目前的认知水平来说还是太过复杂，我们研究了很多发生耐药情况的患者，发现肿瘤异质性的存在非常复杂。一个病人单在ALK激酶区就有可能同时发生几种突变形式，也有可能同时发生拷贝数扩增和点突变。