曲妥珠单抗的上市，开启了HER2阳性乳腺癌的靶向治疗时代，尤其是曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联用，患者的预后有了很大的改善。但这些靶向药终究会耐药。NSABP 基础实验 FB-10 研究评估了此类患者在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗进展后接受 T-DM1 联合来那替尼治疗的疗效，结果发表在 8 月 23 日的 JCO。
该方案显示出一定抗肿瘤活性，确立推荐 II 期剂量是 T-DM1 3.6 mg/kg+来那替尼 160 mg/d，并发现 HER2 抗体可能的耐药机制是 HER2 受体丢失和 p95 HER2 高表达。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及紫杉类药物治疗进展后患者接受 T-DM1 3.6 mg/kg Q3W+来那替尼剂量递增 120，160，200，240 mg/d 口服。27 名患者接受 4 个剂量来那替尼治疗。第 1 周期的剂量限制性毒性是 3 级腹泻（n = 6），3 级恶心（n = 1）。
其他 3-4 级毒性包括恶心（11%），脱水（11%），电解质紊乱（19%），血小板减少（15%），转氨酶升高（7%）和乏力（7%）。19 名可评估患者中，12 名（63%）具有客观反应。所有来那替尼剂量都有反应。10/27 名患者基线血浆 cfDNA 检测到 ERBB2 扩增，cfDNA ERBB2 扩增患者具有深度和更持续的反应。2 名 CR 患者具有更高的基线组织总 HER2 和 p95 HER2 表达水平。
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