ALK重排是非小细胞肺癌中较为少见的一类分子亚型，针对ALK的靶向药物克唑替尼无论ORR还是PFS都显著优于化疗，它在2011年的获批再次证实了肿瘤转化研究上的巨大成功。之后，二代ALK抑制剂出现，其中色瑞替尼和阿来替尼已获FDA批准，brigatinib被授予突破性治疗。可尽管ALK阳性患者最初对ALK抑制剂反应良好，获得性耐药依旧不可避免。近日，麻省总医院的Gainor等成功获得一代和二代ALK抑制剂耐药的103例ALK+肺癌患者的再活检标本，分析了多线ALK TKI治疗的耐药机制。
研究证实不同ALK抑制剂的耐药机制不同。ALK耐药突变在二代药物中更为常见。例如G1202R是二代ALK抑制剂最常见的耐药突变，而克唑替尼耐药标本中发生率仅为2%。二代ALK抑制剂对没有ALK耐药突变或融合基因扩增的患者也有效，表明很多对克唑替尼耐药的患者是由于ALK抑制不足，反映二代药物比克唑替尼具有更强活性和选择性。
同为二代ALK抑制剂，耐药谱却各不相同。F1174是色瑞替尼的耐药突变，但对阿来替尼敏感。I1171介导阿来替尼耐药，但具有I1171的肿瘤对色瑞替尼敏感。不同的ALK耐药突变对不同二代ALK抑制剂的敏感性差异具有重要临床提示，并再次说明靶向治疗耐药后的再活检具有重要意义。
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