对于BRAF突变型黑色素瘤，选择BRAF抑制剂（如威罗菲尼和达拉菲尼）靶向治疗，与放化疗相比，显著提高了治疗有效率，延长了无进展生存期和总生存期。然而，这些药物疗效短暂，大多数患者在1年之内就会产生耐药，肿瘤会再次进展。耐药的患者中，60%~70%有MARK通路的再激活。
这些初治时具备BRAF突变的患者，最初由BRAF突变引起的该通路活性增加，在使用BRAF抑制剂后，通路活性得到有效抑制，肿瘤也在一定时间内得到控制，然而使用一段时间之后，信号通路再次被激活，导致肿瘤出现耐药。这其中有多种机制，涉及MARK通路上的不同基因分子，包括NRAS突变、BRAF扩增（如BRAF的剪切变异体的扩增）和MEK1/2突变等。但是表观遗传学修饰对于这一过程的调控尚未可知。
而最近，来自西奈山医学院的研究者们发现了一种新型的黑色素瘤亚型产生耐药性的分子机制。研究人员发现组蛋白去乙酰化酶SIRT6的单倍剂量不足会导致黑色素瘤对于MAPK抑制剂（MAPKi）的抵抗。体内外实验都证明，利用IGF-1R抑制剂联合BRAF抑制剂能够克服SIRT6单倍剂量不足导致的黑色素瘤抵抗。对接受达拉菲尼和曲美替尼联合治疗的人黑色素瘤样本进行分析后发现，IGFBP2是MAPK抑制剂抵抗的潜在生物标志。
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