除了HPV感染因素以外，多数HNSCC可由p16INK4A失活和cyclin-D1（CCND1）过度表达导致CDK4/6过度激活而引起；CCND1表达失调也可引起EGFR抑制剂的抵抗。一些体内或体外研究已经观察到CDK4/6抑制剂可以导致细胞周期停滞，从而稳定肿瘤生长；其抑制作用主要表现在HPV阴性的细胞株中。基于PALOMA、MONALEESA和MONARCH等一系列的大型临床试验阳性结果，帕博西尼、瑞博西尼、和abemaciclib等三种CDK4/6抑制剂已经获得FDA批准用于晚期乳腺癌治疗。
而CDK4/6抑制剂在头颈鳞癌领域的应用仍在初步探索中，除了本次《柳叶刀肿瘤学》报道的帕博西尼联合西妥昔单抗的Ⅱ期试验以外，其他单药或联合方案的Ⅰ/Ⅱ期试验也正在进行中。目前的临床试验中，CDK4/6抑制剂主要应用在转移/复发性HNSCC的后线治疗中。相关的生物标志物主要为p16阴性、CCND1扩增以及CDK4/6通路基因突变等。在此前的一项Ⅰ期试验中，研究人员首次确定了帕博西尼（125mg/d，第1-21天，每28天）联合西妥昔单抗用药方案的安全性。
并且在观察到了肿瘤治疗反应，入组的9例HNSCC患者（6例西妥昔单抗耐药，4例铂耐药）获得了89%的疾病控制率，其中2例PR（22%），4例SD（67%）；并有5例PR患者为p16阴性。在此次扩大人群的Ⅱ期试验中，铂耐药和西妥昔单抗耐药患者的ORR分别为39%和19%，也能够达到了既往报道的西妥昔单抗单药或联合化疗一线治疗反应水平，证实了CDK4/6抑制剂联合EGFR抑制剂在后线治疗中是有潜力的。但仍需通过有效的生物标志物，明确能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益的HPV阴性HNSCC亚组人群。
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