如何解决使用克唑替尼/赛可瑞后出现的耐药问题？尽管ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者最初对现有ALK抑制剂反应良好，但获得性耐药依旧不可避免。克唑替尼治疗后耐药涉及ALK酪氨酸激酶域的点突变、ALK融合基因扩增和旁路信号通路的活化。
目前发生ALK再突变患者比例占耐药患者的2/3左右，发生旁路信号通路活化的约占1/3。发生旁路信号通路活化的ALK耐药患者后续治疗较为棘手，因此需要制定特殊的详细治疗策略。
而对于ALK再突变患者，目前的主要治疗策略即克唑替尼治疗失败后换用二代药物，再失败后换用其他二代药物或三代药物，这种治疗策略往往为选择药物带来很大盲目性。这更强调了靶向治疗出现耐药进展后重复活检和基因分型的重要性。对于ROS1阳性NSCLC患者若经历一线克唑替尼治疗失败，该类NSCLC患者将面临二线治疗无药可用的局面。
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