赛可瑞在神经母细胞瘤中与化疗有协同作用

　　一个存在ALK相关突变与劣质生存患者的高风险神经母细胞瘤。ALK抑制剂（如赛可瑞）的出现提供了新的治疗机会。将赛可瑞与通常用于治疗新诊断的高危神经母细胞瘤患者的化学治疗药物联合使用可恢复同时具有敏感ALK畸变和从头耐药ALK突变的临床前模型的敏感性。这些数据支持赛可瑞常规化疗的临床测试，目的是将ALK抑制作用整合到ALK异常的神经母细胞瘤患者的多药治疗中。

　　我们报道了一种新的ALK抑制剂赛可瑞与常规化学疗法（拓扑替康加环磷酰胺）的新型治疗组合，具有明显的抗肿瘤活性，并在对赛可瑞和赛可瑞耐药的ALK模型中均显着延长了无事件生存期-突变型神经母细胞瘤。我们还显示了体外证据这种组合在具有高水平ALK扩增的一种神经母细胞瘤细胞系中具有协同作用。

　　虽然我们的数据表明ALK增生的肿瘤将对赛可瑞联合托泊替康和环磷酰胺起反应，但是在代表这种罕见的ALK异常神经母细胞瘤子集的模型中需要进行其他非临床研究。重要的是，在单独的赛可瑞或化学疗法仅诱导轻度或无活性的环境中，观察到联合使用具有协同作用。

　　例如，具有抗性F1174L突变的异种移植物在停止治疗后的另外24周内显示出肿瘤的完全缓解。有趣的是，这种持续的抗肿瘤活性伴随着肿瘤抑制蛋白p53及其下游效应物p21，PUMA和裂解半胱氨酸蛋白酶3的上调。联合治疗可治疗ALK异常和p53功能性神经母细胞瘤模型。

　　该观察结果促使我们研究p53途径的激活是否可能是赛可瑞和遗传毒性剂联合使用时观察到的协同作用的决定因素。携带突变的TP53的神经母细胞瘤模型对联合治疗的反应缺乏，这提供了初步证据表明这种协同作用至少部分依赖于功能性p53途径。

　　此外，在两个ALK中与基因消融的p53突变的成神经细胞瘤细胞相比，与相应的对照组相比，联合治疗后协同作用消失了。两者合计，我们在这里表明p53途径的激活在介导赛可瑞和化学疗法在具有激活的ALK的神经母细胞瘤模型中观察到的协同作用中起作用。那赛可瑞克唑替尼多少钱？微信扫描下方二维码了解：