赛可瑞的ROS1耐药性突变

　　尽管赛可瑞（克唑替尼）在ALK和ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中有效，但患者几乎总是获得耐药性。为了研究ROS1阳性NSCLC对赛可瑞耐药的潜在机制，我们分析了赛可瑞进展的ROS1阳性患者的进展后活检标本。我们确定了16名ROS1阳性患者，这些患者在赛可瑞上疾病进展后共进行了17次重复活检。所有活检均从进展性病变中获得。

　　一名患者接受了两个截然不同的中枢神经系统转移的手术切除。赛可瑞的PFS中位数为8.70个月。赛可瑞停药后7天内，所有患者均接受了组织采样。在赛可瑞治疗后的标本中观察到了原始ROS1重排。十二个标本可用于MGH病理检查。一个标本包含腺癌谱系的多形性癌，提示上皮向间质转化（EMT）；其余标本与腺癌一致。没有小细胞肺癌转化的病例。

　　接下来，我们使用Sanger测序（N = 6），靶向NGS（N = 9）和/或ROS1深度测序（N = 5）评估了赛可瑞耐药的靶向机制。对三个标本进行了桑格测序和深度测序。有趣的是，在9/17（53％）的标本中鉴定出ROS1抗性突变。其中包括G2032R（41％），D2033N（6％）和S1986F（6％）。既G2032R和D2033N突变发生在的ATP结合位点的溶剂的前部区域ROS1和是类似于ALK分别抗性突变G1202R和D1203N。G2032R被认为会与赛可瑞产生空间位阻，而D2033N会导致与赛可瑞相互作用的ATP结合袋前面的邻近残基重新定向，并使D2033与赛可瑞之间失去关键的静电相互作用。

　　19ROS1S1986F被认为通过影响富含甘氨酸的环在α-C螺旋末端的定位来赋予抗性。值得注意的是，一名患者进行了赛可瑞治疗后肝活检，该活检对Snapshot NGS的ROS1突变为阴性。然而，使用可商购的测定法针对循环游离DNA的靶向NGS鉴定出ROS1G2032R的突变等位基因分数为0.5％。因此，在大多数耐赛可瑞的患者中检测到ROS1耐药性突变。更多比如赛可瑞克唑替尼多少钱的问题，可微信扫描下方二维码了解：