奥希替尼可能与抑制或诱导cyp3a的药物相互作用

　　奥希替尼可能与抑制或诱导cyp3a的药物相互作用，奥希替尼是一种高效、高选择性、不可逆的表皮生长因子受体抑制剂(egfr)和t790m抗性突变体。体外代谢数据表明奥希替尼是细胞色素p450(cyp)3a4/5的底物，它是cyp3a的弱诱导剂，也是乳腺癌抗性蛋白(bcrp)的抑制剂。结合体外数据、临床药代动力学数据和肿瘤患者药物相互作用(ddi)数据，建立了奥希替尼的生理药代动力学(pbpk)模型，并验证了奥希替尼的ddi数据。该模型预测了单用利福平、伊曲康唑、辛伐他汀时奥希替尼的浓度分布在1.1倍以内，与瑞舒伐他汀联用时，其峰值血药浓度(cmax)和曲线下面积(auc)ddi比值变化有较好的预测性(在1.7倍以内)。根据临床观察数据和pbpk模拟，奥希替尼的推荐剂量为每日一次160毫克。Pbpk模型表明，中等和弱cyp3a诱导剂无剂量调整。

　　奥希替尼(tagrisso)是一种高选择性、强效、口服生物可利用的小分子。它是一种不可逆的表皮生长因子受体抑制剂(egfr)，其已由egfr酪氨酸激酶抑制剂突变，以及egfr与t790m抗性突变。美国食品和药物管理局和欧洲药物管理局已批准奥希替尼用于治疗转移性egfrt790m突变阳性的非小细胞肺癌,奥希替尼缓慢被吸收，最大血浆浓度的中位时间为6小时，口腔清除率为14.2l/h，分布体积约为997l，末端半衰期为～48小时。4单次口服20ー240mg后，奥希替尼平均峰值(cmax)和曲线下面积(auc)均呈剂量成正比增加。

　　体外实验结果表明，对奥希替尼代谢贡献最大的是细胞色素p4503a(cyp3a4/5，分数代谢(fm)cyp3a=54%5)，肾脏清除率较低。奥希替尼可能与抑制或诱导cyp3a的药物相互作用，因此，进行了强抑制剂和强诱导剂的临床研究。此外，由于奥希替尼在体外也是一种微弱的cyp3a诱导剂，因此需要考虑它可能引起其他cyp3a底物暴露的变化的可能性，特别是当给予多剂量时。此外，体外转运实验数据和基本静态药物相互作用分析(ddi)表明奥希替尼作为乳腺癌耐药蛋白(bcrp)抑制剂的可能性很大，但有机阴离子转运多肽(oatp1b1和oatp1b3)和有机阳离子转运蛋白2(oct2)不大可能。因此，我们进行了一项临床研究，以了解奥希替尼对一种名为rosuvastatin的bcrp底物暴露的影响。我们进行了四项临床ddi研究(表1)，为现行的奥希替尼标记提供信息。作为受害药物，与伊曲康唑共剂量时cyp3a相互作用最小，而与利福平共剂量时暴露明显减少。用利福平进行的ddi研究结果表明，当与强大的cyp3a诱导剂共剂量时，推荐进行奥希替尼剂量调整。作为犯罪药物奥希替尼似乎对cyp3a底物辛伐他汀，以及bcrp底物瑞舒伐他汀，有微弱的影响。

　　本研究的目的是利用体内外药动学参数，建立奥希替尼在单细胞中的人体生理药动学模型。通过匹配不同剂量方案产生的临床pk血浆图谱，验证pbpk模型。通过口服多剂量的奥希替尼和辛伐他汀或瑞舒伐他汀的相互作用，研究奥希替尼作为犯罪者诱导或抑制cyp3a和bcrp抑制的可能性，并验证pbpk模型对临床数据的可预测性。最后，利用该模型分别预测了与中度和弱cyp3a诱导剂依法维仑兹和地塞米松相互作用的可能结果，并结合临床ddi数据和pbpk模型评估。

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