尼达尼布对血管生成三维形态证据的影响

　　研究了酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布对血管生成三维形态证据的影响，并与血管生成和纤维化的常规参数进行了比较。首先，尼达尼布治疗导致肺功能改善和BALF炎症细胞减少的趋势。第二，通过lCT和组织病理学Ashcroft评分评估的肺组织密度，尼达尼布显着改善，与增殖活性降低一致。第三，尼达尼布对微血管结构有积极作用，增加血管间距离，缩小血管直径。使用SRXTM获得的数据表明在亚微米水平上肺泡组织新肺泡形成中芽发和肠套纳血管生成的作用。最后，超微结构分析显示胶原束的体积减少，活化的巨噬细胞和2型细胞增加尼达尼布。

　　肺参数的功能测试显示尼达尼布有更好的结果的趋势。临床试验证实尼达尼布通过显着降低FVC的下降，延缓IPF患者的疾病进展。尼达尼布在本研究中观察到的有限效果可能是由于研究设计，相对较短的治疗时间和早期的组织采集限制了牙槽骨修复的时间。博莱霉素动物模型的主要实验局限性是，博莱霉素只引起由自由基和促炎细胞因子过量产生引发的炎症反应，而纤维化的发展仍然是部分可逆的。

　　我们对BALF的分析显示，在博莱霉素处理的动物中单核细胞和淋巴细胞数量增加，而尼达尼布则减少了这些细胞的数量。巨噬细胞通过促进炎症和血管生成，是纤维形成的关键驱动因素，最近的证据表明，活化的巨噬细胞在IPF急性加重中发挥作用。我们最近的代偿性肺再生流式细胞术数据证实了巨噬细胞和局部II型肺泡细胞在肺泡生长和新生血管形成中的积极作用。

　　尼达尼布是VEGF受体、FGF受体和PDGF受体的有效抑制剂，可在肺纤维化中触发促血管生成信号传导。尼达尼布对血管生成三维形态证据的影响，尼达尼布治疗几乎使纤维化肺的血管结构正常化，并恢复了肺泡篮结构。这一发现与小鼠和IPF患者肺功能的改善一致。在临床试验中，尼达尼布在基线时降低了与肺功能损害严重程度无关的FVC下降。

　　内皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞之间的相互作用刺激了从最初的上皮损伤到细胞外基质过度沉积的纤维化级联反应。基底膜和肺泡毛细血管膜完整性的丧失使得促血管生成和促纤维化刺激对肺结构的持续破坏成为可能。因此，IPF患者的成纤维细胞中PDGF受体和FGF受体的表达水平高于对照组。尼达尼布可防止PDGF-BB、bFGF和VEGF引发的促增殖和纤维化效应。Hilberg等证实尼达尼布抑制了上皮肺癌细胞系中促进肿瘤血管生成的三种细胞(内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞)的增殖，强调了尼达尼布的抗增殖和抗血管生成能力。

　　肠敏感血管生成在各种增生性疾病中起着关键作用。据我们所知，我们的研究是首个通过扫描电子显微镜和SRXTM成像证明肠敏感血管生成在纤维形成中的作用的研究。这些方法可以清晰地显示血管形态，提供到毛细血管水平的三维细节。机械应力和相关的血流变化被认为在肠套叠的开始中起关键作用。我们已经在全肺切除术后的代偿性肺生长模型中显示了肠套叠血管扩张的快速上升。肠敏感血管生成不同于芽发血管生成，它不需要细胞增殖，能快速扩张已有的毛细血管网络，在复制和重塑过程中维持器官功能。因此，这种支柱形成和分支重塑可能是炎症和再生过程中对血流增加和血压升高的适应性反应。肠敏感型血管生成的发生与骨髓内皮前体细胞的归巢和动员或外周血与内皮壁的整合和排列有关。有趣的是，临床结果显示，IPF患者的循环和增殖内皮祖细胞失衡，内皮祖细胞动员增强进入肺血管。这种归巢可能与肠敏感血管新生的复发有关。然而，最近的研究表明，循环纤维细胞的招募出现了。这些循环纤维细胞是骨髓造血来源细胞的一个亚群，其特征是表达I型前胶原和造血标志物，如CD45和CD34。循环纤维细胞和内皮祖细胞对加重肺纤维化的相对贡献仍有待确定。

　　值得注意的是，尼达尼布治疗导致了接近正常肺血管的发展，很可能恢复了微妙的血气交换。虽然过度的细胞外基质是肺纤维化中肺功能下降的主要原因，但微血管重塑如不规则形状的毛细血管和/或肺泡-毛细血管直径的增加进一步削弱血气交换。除了血管结构的改变，肺毛细血管内皮细胞可能通过内皮-间充质过渡作为肺纤维化成纤维细胞的来源。综上所述，微血管分布的改变可被认为是肺纤维化加重的决定性形态发生因素。

　　总之，本研究首次证明尼达尼布的抗血管生成活性可以恢复肺纤维化中肺结构的完整性。我们的研究结果表明，尼达尼布对血管生成三维形态证据的影响，肺纤维化发生和新生血管发生相互作用的进展肺纤维化。尼达尼布可能干扰肺纤维化的这些关键致病机制，显着改善肺功能，使微血管结构正常化。进一步的工作需要阐明在SRXTM中肺纤维化微血管结构的适应性和炎症之间的动态毛细血管-肺泡相互作用。乙磺酸尼达尼布软胶囊多少钱？尼达尼布的原研药太贵怎么办？可以买到仿制药吗？可以咨询康安途。详情请扫码咨询：