奥希替尼具有优异的抗癌活性

　　奥希替尼具有优异的抗癌活性，我们的研究表明奥希替尼对egfr外显子20插入突变模型和病人源性snu-3173细胞有活性。另外，奥希替尼的egfr外显子20插入突变体与半最大抑制浓度的野生型比值显着低于其他egfrtkis。同源模型显示奥希替尼与egfrd770insnpg的药物结合囊结合，类似于egfrl858r/t790m。在奥希替尼抗性机制中，egfre762k是通过enu诱变筛选到的最常见的突变，在奥希替尼抗性细胞snu-3173中也发现，奥希替尼在egfr第20外显子插入模型中高度活跃，但对第一代egfrtkis敏感的egfra763insfqea除外。虽然奥希替尼在体外或体内对egfr外显子20插入模型的有效性有限，但3个模型并不代表egfr外显子20插入突变的异质性。

　　最近，奥希替尼在具有egfrd770inssvd和v769insasv的nci-h2073细胞中显示抗肿瘤活性，并在3个活化的c4loop-insertion突变中显示抗肿瘤活性。在我们的研究中，我们开发了7个egfr外显子20插入模型和1个病人来源的细胞系，包含了基于宇宙数据库的所有egfr外显子20插入突变的大约60%。我们对8个突变体的筛选是对egfr外显子20插入的最大规模研究，显示奥希替尼具有优异的抗癌活性。虽然poziotinib被确定为egfr外显子20插入突变的有效抑制剂，通过硅胶、体外和体内试验与我们的体外数据一致(补充图9)，55%至60%的患者由于与野生型egfr抑制相关的不良事件而需要减少剂量。8此外，尽管pfs较高(55%)，但中位值仅为5.5个月，提示对于egfr外显子20插入突变的nsclc患者，如afatinib或osimerb+cetuximab联合治疗策略是必要的替代治疗选择。7,27考虑到ic50的低突变与野生型比值可能是一个有偏差的参数，奥希替尼可能是治疗nsclc和egfrexon20插入的替代疗法，就像治疗对奥希替尼有反应的非小细胞肺癌患者一样。

　　在结构上，我们构建了egfr外显子20个插入的同源模型。如果egfr第20外显子插入产生一条皱纹或宽曲线，推动c-螺旋和双边环，这些结构变化允许药物结合口袋的入口缩小和阻断药物活性。在egfrd770insnpg的三维模型中，这种空间位阻是通过p环和c螺旋向药物结合口袋的转移而调节的。8,9然而，我们的模拟模型揭示了奥希替尼与egfrd770insnpg和egfrl858r/t790m药物结合口袋的相似性。因此，我们采用enu诱变方法筛选了奥希替尼抗性egfr基因突变。E762和y813位点的egfr突变常见于筛选细胞。Egfre762保守在egfr激酶的n叶c-螺旋处，形成一个k745-e762盐桥，介导“c-in”或“c-out”构象。

　　虽然egfre762k被认为是最有可能与gefitinib结合的突变，但这只在散发性乳腺癌中观察到，在我们的功能分析中没有观察到，egfre762k突变赋予了对osimerb和poziotinib的抗药性。另外，在我们的诱变筛选研究中，发现在c797位点附近存在egfrp794s和g796d突变，被称为奥希替尼耐药机制。15,16个不同位点和众多位点的egfr突变可能限制了osimerb在伴有egfr外显子20插入突变的nsclc中的长期有效性。结论:奥希替尼对大多数egfr外显子20插入突变细胞有较强的生长抑制作用，野生型egfr细胞较少。

　　此外奥希替尼还结合在药物结合口袋中，插入突变egfr外显子20。通过对egfr外显子20插入突变细胞的enu诱变筛选，鉴定了各种抗奥希替尼的egfr突变体，包括egfre762k。我们的研究结果已经导致了奥希替尼ii期试验的开始，在韩国nsclc和egfr外显子20插入突变患者中，每天80毫克。

　　奥希替尼具有优异的抗癌活性，此外，这些数据支持正在进行的奥希替尼ii期试验，每天160毫克，西方非小细胞肺癌患者egfr外显子20插入突变。虽然奥希替尼对egfr外显子20插入阳性nsclc的治疗率在回顾性研究中仅为6%，但前瞻性研究的临床结果可能会导致针对nsclc患者的egfr外显子20插入突变的治疗方法，其疗效类似于奥希替尼的体外疗效。奥希替尼多少钱一盒？老挝的比原研的便宜多少？详情请扫码咨询：