奥希替尼抑制糖酵解吗

　　奥希替尼抑制糖酵解吗？奥希替尼为egfrm阳性的非小细胞肺癌患者提供了一种有效的治疗选择，这些患者在使用EGFRTKI治疗时由于T790M而复发。此外，奥希替尼最近已经在EGFRm患者的一线环境中进行了测试——其中大多数是t790m阴性——并被发现有希望的中位无进展生存期为19.3个月。然而，奥希替尼和其他TKI单方治疗不能治愈，因此必须确定额外的治疗策略来延长患者受益。EGFRTKI耐药的潜在多样的临床分子机制日益被确定。如T790M、MET或HER2[32]扩增和PIK3CA突变均与早期TKIs抗性相关。同样，对奥希替尼的临床耐药机制包括EGFR-C797S突变或通过MET或HER2绕过信号通路。这为识别对新的靶向组合有反应的分子抗性片段提供了一个挑战。然而，根据这里提供的数据，我们假设通过糖酵解和OxPhos的双重阻断使肿瘤细胞处于凋亡或代谢应激状态，具有发展这种耐药机制潜力的活跃分裂细胞池将显著减少。此外，由于我们的数据表明，这种策略可以在不同的细胞背景和耐药机制中有效，该方法可以提供一种更通用的策略来对抗异质性肿瘤的耐药。这一发现对于设计一种潜在的治疗策略是至关重要的，表明在对奥希替尼敏感的肿瘤中，预先给予奥希替尼/OxPhos抑制剂组合将使患者获得最大的益处，而一旦肿瘤群体产生耐药性，这样的组合将几乎没有益处。

　　我们和其他已经表明，结合EGFR和MEK抑制剂可以显着削弱EGFRm阳性的NSCLC细胞系对EGFR抑制的耐药性。此外，我们还发现，获得性奥希替尼的细胞系对MEK抑制剂selumetinib的敏感性增强。然而，最初对奥希替尼/selumetinib组合敏感的耐药细胞株在体外和体内均能快速再生。虽然介导这种“双重抗性”的机制尚不清楚，但它的快速发作可能阻止了基因的改变，而代谢适应可能是观察结果的解释之一。尽管需要对“双耐药”系进行更仔细的代谢分析，但Phenformin抑制奥希替尼/塞鲁美替尼耐药的能力支持这一假设。

　　奥希替尼抑制糖酵解吗？本研究的结果可能不仅与egfr驱动的肺腺癌相关，而且与其他由主要作用的癌基因驱动糖酵解的癌症相关。特别是，这些数据类似于经通路特异性抑制剂处理的braf突变黑色素瘤细胞的代谢适应，乳酸分泌被抑制，线粒体蛋白水平增加了。我们注意到，最近的一份报告显示，在使用途径抑制剂处理egfr突变细胞后，线粒体等蛋白质显着上调。然而，在mRNA或蛋白水平上，我们未能检测到奥希替尼介导的任何线粒体等基因的上调。我们确实观察到使用奥希替尼预处理的PC9细胞基础耗氧量适度增加，尽管NCI-H1975细胞的类似处理没有引起基础耗氧量的改变。值得注意的是，FCCP的添加表明，即使在车辆控制细胞中，最大呼吸率也大致相当于基础呼吸率。同样，奥希替尼耐药系基本呼吸维持在接近最大水平，而奥希替尼或西鲁美替尼处理均未显着改变基础呼吸。基于我们的数据，我们假设在未处理的EGFRm细胞中OxPhos活性保持在高水平，在奥希替尼诱导的糖酵解抑制后，细胞变得强烈依赖OxPhos代谢来产生能量。因此，奥希替尼/phenformin联合阻断了OxPhos活性提供的代谢“逃逸途径”，有效地阻止了细胞产生奥希替尼耐药性。

　　体外数据显示，同时使用OxPhos抑制剂可以抑制奥希替尼的耐药性，这引发了一个问题，即这是否可以在体内复制。不幸的是，由于奥希替尼对egfr突变异种移植物的效力，在持续给药的情况下观察不到对奥希替尼的耐药，在体内建立对奥希替尼耐药模型是困难的。为了解决这个问题，我们对携带NCI-H1975异种移植物的动物单独使用奥希替尼或联合使用phenformin、metformin或selumetinib28天，然后监测动物的肿瘤再生情况。单独使用奥希替尼治疗的动物在治疗开始后大约50天开始再生。与单独使用奥希替尼相比，奥希替尼联合phenformin在第63天降低了肿瘤的平均大小，这接近于具有统计学意义(p=0.054;单向方差分析)。二甲双胍治疗也有类似的结果。值得注意的是，尽管在egfr驱动的转基因肺癌模型中，西鲁美替尼与奥希替尼联合使用非常有效，但在本模型中，西鲁美替尼并没有改善奥希替尼/苯甲双胍的联合使用。我们的结论是，这种依赖于停药的再生模型不是建立患者耐药性模型的最佳方法，未来在已建立的转基因模型中测试奥希替尼/phenformin组合的工作将非常有意义。

　　总之，我们发现EGFRT790M抑制剂奥希替尼抑制糖酵解，同时使用OxPhos抑制剂可以延迟或防止耐药性的出现。进一步的临床前研究，例如基因定义的小鼠EGFRt790m驱动的肺腺癌模型，将是将这一临床前发现转化为潜在治疗机会的关键。我们认为这可能是一种广泛适用的联合策略，可以增强奥希替尼和其他EGFRTKIs在EGFRmNSCLC患者中的益处。奥希替尼哪里购买？奥希替尼有仿制药吗？详情请扫码咨询：