奥希替尼在真实环境下的疗效和安全性

　　奥希替尼在真实环境下的疗效和安全性如何？目前，个性化治疗已经朝着肺癌基因型进化的方向发展，因为第三代EGFR-TKI治疗可以克服最常见的耐药机制T790M突变。在第一代或第二代EGFR-TKI后进展的患者中，T790M不仅是一种耐药机制，也是奥希替尼后续治疗的重要生物标志物。在我们的研究中，奥希替尼治疗t790m阳性患者的结果与之前的临床试验具有可比性。然而，值得注意的是，我们的队列完全由亚裔患者组成，这些患者接受了更严重的治疗，并且有更高的脑转移患病率和较差的表现状态。我们的结果显示，即使在靶向治疗中，ECOGPS仍然是一个重要的预后因素。此外，我们的研究结果表明，治疗时机可能对奥希替尼治疗的疗效有显着影响，而不是T790M出现的时机。

　　由于之前的临床试验集中在egfr-tki预处理的T790M阳性患者上，对于奥希替尼在原发性T790M患者中的疗效了解甚少。研究表明，T790M既可以存在于耐药细胞中，又可以由耐药细胞进化而来，不同的机制可能导致治疗效果不同。其中，已有T790M的肿瘤可能对第三代EGFR-TKI更敏感。在本研究中，有14例原发性T790M。在初治肿瘤标本中均有同时致敏和T790M突变(19Del4例，L858R10例)。虽然总体疗效与获得性T790M患者相似，但我们观察到原发性T790M患者的PFS有延长的趋势(p=0.093)，其中11人在数据截止时仍在继续接受奥希替尼治疗。因此，我们认为奥希替尼至少可以为原发性患者提供类似的好处。需要更长的随访时间和纳入更多患者的前瞻性研究来阐明奥希替尼在原发性人口中的真实疗效。

　　由于先前的研究表明，原发性和获得性T790M突变对伴随突变伙伴的偏好不同，预后意义不同，可能还有不同的发病机制，它们可能代表两种不同的实体。我们对获得的7亿9千万人口进行了亚组分析。我们之前的研究表明，T790M不仅可以在EGFR-TKI进展时或者在再次活检时继续EGFR-TKI治疗时被识别，也可以在EGFR-TKI进展后进行介入治疗的患者中被识别;在此，我们进一步证明了再活检时间并不影响奥希替尼的疗效。结果与AURA和AURA2的研究相似，显示奥希替尼在不同末期治疗方案亚组的疗效一致，其中确定了T790M。上述数据表明，T790M本身可能具有显着的致癌活性;因此，无论何时发现它，患者都可以从anti-T790M治疗中获益。对于在EGFR-TKI进展时没有合适的病灶可以再活检的患者，应考虑在随后的治疗过程中进行再活检。

　　先兆期和AURA2研究都纳入了在最后一次治疗进展后检测到T790M阳性的患者。ASTRIS(AZD-9291治疗晚期/转移性EGFRT790M突变NSCLC的真实世界治疗研究，NCT02474355)是一项正在进行的III期研究，旨在评估奥希替尼在真实环境下的疗效和安全性。然而，只有在最后一次治疗进展后确认的T790M突变被接受参与。在本研究中，我们进一步分析了再活检和奥希替尼处方之间的间隔时间，发现插入其他全身治疗和间隔时间的长短影响了随后的奥希替尼治疗的结果。

　　虽然ORR和DCR在治疗时间分析中没有统计学意义，但采用间隔治疗或在重新活检后6个月以上开始治疗的患者的PFS显着缩短。Maemondo等在一项随机III期研究中比较了吉非替尼和化疗对egfr突变的NSCLC患者的疗效，显示吉非替尼在一线和二线的ORR分别为73.7%和58.5%。Sugio等人在II期研究中也观察到了类似的结果，总体人群的PFS为7.1个月，比单纯治疗人群的PFS短。此外，在ALK突变的情况下，可以观察到crizotinib在初治和化疗难治人群中的疗效不同(PFS分别为10.9个月和7.7个月)。这些结果表明，治疗之间存在复杂的相互作用。因为敏化表皮生长因子受体突变和T790M频率是动态的和将减少EGFR-TKI后的有效治疗进展使用定量方法,T790M水平奥希替尼处方的时候可能不同或没有插入患者的治疗,这就可以解释,至少在一定程度上截然不同的结果。治疗过程中癌症进化的潜在机制需要进一步的研究。在此，我们建议T790M一经再次活检确诊，最好开始奥希替尼治疗。

　　利用血浆ctDNA进行液体活检是一种更方便、风险更低的获取肿瘤基因信息的替代方法。与致敏突变相比，血浆中T790M的检测与的敏感性和特异性较低有关，这导致了奥希替尼治疗的不同结果。因此，我们不包括仅在血浆中检测到T790M突变的患者，以避免潜在的混杂变量。我们之前的研究表明，血浆EGFR动态突变状态可以作为EGFR-tki治疗的独立预后预测因子。理论上，这一概念也可以应用于T790M的检测和奥希替尼的治疗。临床应用需要建立更好的液体活检平台。

　　本研究的主要局限性是本研究的回顾性。虽然资料收集是回顾性的，但我们努力确保患者特征的有效性，以及治疗过程和结果测量之间的相关性。原发性占研究队列的15.4%，但这并不能代表整个人群的真实患病率。在我们的研究和临床试验中，涉及罕见突变的可用病例数量有限;因此，奥希替尼在这一亚组的疗效尚不清楚。此外，肺癌治疗过程中T790M突变的动力学和发病机制有待进一步研究。

　　奥希替尼在真实环境下的疗效和安全性如何？综上所述，原发性T790M患者也可受益于奥希替尼治疗，其疗效至少与获得性T790M相似。我们对获得性患者的分析结果表明，治疗的时间，而不是重新活检的时间，影响奥希替尼治疗的结果。奥希替尼哪里购买？奥希替尼贵吗？详情请扫码咨询：