塞瑞替尼在白血病细胞中的功效

　　塞瑞替尼（LDK378 / Zykadia）是临床上批准的第二代TKI特异性靶向ALK，这已被发现是比第一代ALK抑制剂克唑替尼更有效的ALK抑制剂。我们以前的研究表明，塞瑞替尼通过与底物竞争与ABCB1的底物结合位点相互作用，从而在体外和体内对表达ABCB1的MDR实体肿瘤细胞具有有效的逆转活性，从而抑制了ABCB1转运蛋白的外排活性。

　　据报道，ABC转运蛋白的表达和功能在不同种族，肿瘤类型以及细胞或组织类型中是不同的。因此，我们假设白血病细胞和实体瘤细胞在ABCB1介导的耐药性方面也有所不同。为此，我们使用了白血病细胞系K562和K562 / adr来测试塞瑞替尼是否像在实体瘤中一样，还可以增强常规化疗药物在人ABCB1过表达MDR白血病中的疗效。

　　实际上，我们的数据支持塞瑞替尼可以抑制ABCB1介导的常规化疗药物的流出，以增强这些药物在MDR白血病细胞中的蓄积，并恢复过表达ABCB1的MDR细胞对这些常规化疗药物的敏感性，而对亲代细胞的影响微弱。此外，尽管塞瑞替尼已显示出通过抑制ALK磷酸化和随后的ALK下游生存信号，如ERK，p-ERK，AKT和p-AKT在不同的ALK阳性癌细胞中具有优异的抗增殖活性，一些研究也已经表明，ERK或PI3K / AKT途径的活化是由于传统的化学治疗药物的抗性在各种癌细胞。

　　在我们的研究中，我们发现塞瑞替尼可以逆转ABCB1介导的MDR，并在细胞存活率超过85％的情况下增强常规化疗药物的疗效。这些作用不是归因于塞瑞替尼对ALK的抑制作用，因为我们没有发现塞瑞替尼在K562和K562 / adr细胞中均能阻断AKT和ERK1 / 2的磷酸化。这表明塞瑞替尼诱导的化学治疗药物在K562 / adr细胞中的细胞毒性增强并不依赖于其对AKT或ERK1 / 2磷酸化的拮抗作用。

　　此外，在我们的研究中，塞瑞替尼还被证明在裸鼠模型中具有逆转MDR作用。更重要的是塞瑞替尼作为逆转剂还被证实在过量表达ABCB1的原代白血病细胞中发挥作用，这是由于以浓度依赖性方式增加了Dox的积累并增强了Dox的细胞毒性。更多关于塞瑞替尼的问题，比如塞瑞替尼胶囊多少钱，可微信扫描下方二维码了解：