ALK阳性NSCLC患者中证实劳拉替尼安全性

　　肺癌中致癌基因驱动突变的间变性淋巴瘤激酶（ALK）的鉴定为治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的新时代铺平了道路。使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向ALK可以显着改善ALK重排NSCLC患者的预后。但是，由于获得性耐药，大多数患者在数年内通过ALK-TKI治疗复发。获得抗性的一种机制是ALK基因的第二个突变，而代表性的突变是关守残基中的L1996M。特别是，溶剂前沿的ALK G1202R突变是抵抗第一代和第二代ALK-TKI的常见原因。关于ALK-TKI的另一个主要问题是中枢神经系统的转移，通常在ALK-TKI治疗后复发的患者中观察到。因此，已开发出下一代ALK抑制剂劳拉替尼，以抑制耐药性ALK突变（包括ALK G1202R）并穿透血脑屏障。在I / II期试验中，在晚期ALK阳性NSCLC患者中证实了劳拉替尼的安全性和有效性，其中大多数患者具有中枢神经系统转移并且曾接受过ALK-TKI治疗。在这篇综述中，我们讨论了劳拉替尼的结构，药效动力学和药代动力学，并将其特征与其他ALK抑制剂的特征进行了比较。此外，总结了劳拉替尼的临床试验，并讨论了ALK重排NSCLC患者治疗的未来前景。

　　肺癌中致癌基因驱动突变的鉴定预示着非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的新时代。特别是，最近在基础和临床研究中发现了EGFR，间变性淋巴瘤激酶（ALK），视网膜原癌基因（RET），c-ros癌基因1和受体酪氨酸激酶（ROS1）中的致癌驱动基因突变。这些致癌突变谱将NSCLC（尤其是肺腺癌）分类为亚类，具有这些致癌基因的患者可以用特异性激酶抑制剂成功治疗。

　　ALK重排是一种有效的致癌基因，由Soda等人于2007年在NSCLC中首次发现。与ALK融合的几个伙伴包括棘皮动物微管相关蛋白样蛋白4（EML4），亨廷顿蛋白相互作用蛋白1（HIP1）和易位启动子区域（TPR），在NSCLC中产生有效的转化活性。例如，Soda等人首先鉴定了EML4-ALK融合基因，并通过EML4区域内的卷曲螺旋结构域进行组成性寡聚，导致通过途径等激活下游信号传导。约5％的NSCLC患者带有ALK融合基因，该患者队列的特征如下：年龄较小，曾经吸烟或从未吸烟，腺癌组织学，ALK重排频率无明确的种族差异以及相互排斥驱动癌基因

　　重要的是，在用表达EML4-ALK融合基因的NIH3T3细胞转导的小鼠异种移植模型中，ALK抑制显示出显着的抗肿瘤功效。在临床环境中，使用克唑替尼，艾乐替尼和塞立替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向ALK，对ALK重排的NSCLC患者显示出显着的抗肿瘤功效和预后改善。尽管取得了这些令人鼓舞的结果，大多数患者由于获得性耐药而在几年内复发了TKI治疗。对ALK抑制剂的主要耐药机制有两种：ALK显性或非ALK显性。ALK显性耐药机制包括次级突变和拷贝数增加在ALK基因中，ALK的主要抗性机制包括通过EGFR，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS），猫肉瘤病毒癌基因同源物（KIT）激活旁路下游信号传导，遇到了原癌基因（MET）和胰岛素样生长因子1受体。

　　就前一种机制而言，溶剂前沿突变ALKG1202R被确定为抵抗第一代和第二代ALK-TKI治疗的常见原因。另一个主要问题是转移到中枢神经系统（CNS），由于血脑屏障（BBB）而被认为是庇护所。第一代ALK抑制剂克唑替尼的局限性在于，通常在治疗后大脑会复发已报道。尽管第二代ALK抑制剂色瑞替尼和阿来替尼在克唑替尼复发的患者中已证明对脑转移有效，但这些患者经常因CNS进展而复发。在阿来替尼的I / II期I / II期试验（AF-002JG）中，中枢神经系统反应率为52％。这种作用可能与血脑屏障通透性差有关，这归因于p-gl的表达那么现在劳拉替尼价格多少？该怎么购买？如果您有需要可以添加下方微信。