阿昔替尼(axitinib)联合派姆单抗治疗晚期肾细胞癌

　　之前的研究将PD-1检查点抑制剂与VEGF途径的酪氨酸激酶抑制剂结合在一起，其特点是过度毒性，妨碍了进一步的发展。我们假设阿昔替尼（axitinib），一种比之前测试过的更有选择性的VEGF抑制剂，可以安全地与派姆单抗(抗pd -1)联合使用，并在治疗初发的晚期肾细胞癌患者中产生抗肿瘤活性。

　　方法

　　在这个正在进行的,非盲、1 b的研究阶段,这是在十中心在美国,我们登记病人18岁或以上的人先进的肾细胞癌(主要是透明细胞亚型)和他们的主要肿瘤切除,和至少一个可以衡量的病变,东部合作肿瘤组性能状态0 - 1,高血压控制，既往无肾细胞癌全身治疗。符合条件的患者在剂量发现阶段接受阿昔替尼+派姆单抗，以估计最大耐受剂量，另外的患者被纳入剂量扩大阶段，以进一步建立安全性并确定初步疗效。阿昔替尼5mg口服，每日2次，派姆单抗2mg /kg静脉注射，每3周。我们评估了所有接受至少一剂阿昔替尼（axitinib）或派姆单抗的患者的安全性;对所有接受研究治疗并有足够基线肿瘤评估的患者进行抗肿瘤活性评估。主要终点是研究人员在前两个周期(6周)评估的剂量限制毒性，以估计最大耐受剂量和推荐的2期剂量。

　　发现

　　在2014年9月23日至2015年3月25日期间，我们纳入了11例既往未经治疗的晚期肾细胞癌患者，进入剂量发现期;在2015年6月3日至2015年10月13日期间，我们纳入了41例患者，进入剂量扩大期。对所有52例患者进行了分析。未观察到意外毒性。在6周观察期间(剂量发现期)接受治疗的11例患者中，报告了三种剂量限制毒性:1例患者出现短暂性缺血发作，2例患者由于治疗相关毒性，完成剂量不到计划的75%。截至数据截止日期，25例(48%)患者仍在接受研究治疗。34例(65%)患者发生3级或更糟的治疗相关不良事件；常见的包括高血压(n=12[23%])、腹泻(n=5[10%])、疲劳(n=5[10%])和丙氨酸转氨酶浓度升高(n=4[8%])。常见的潜在免疫相关不良事件(可能与pembrolizumab有关)包括腹泻(n=15[29%])、丙氨酸转氨酶浓度升高(n=9[17%])或天冬氨酸转氨酶浓度升高(n=7[13%])、甲状腺功能减退(n=7[13%])和疲劳(n=6[12%])。28例(54%)患者发生治疗相关严重不良事件。在数据截止时，38 (73%;95% CI 59.0-84.4)患者达到了客观缓解(完全或部分缓解)。

　　解释

　　阿昔替尼（axitinib）+派姆单抗联合治疗在未治疗的晚期肾细胞癌患者中是可耐受的，并显示出很好的抗肿瘤活性。在阿昔替尼+派姆单抗与舒尼替尼单药治疗的3期临床试验中，该联合疗法是否优于VEGF通路抑制后的抗pd -1治疗。

　　这项1b期研究显示，阿昔替尼（axitinib）和派姆单抗联合使用几乎完全计划剂量的每种药物，在未治疗的晚期肾细胞癌患者中是可以耐受的。这一结果与其他联合pembrolizumab与pazopanib或nivolumab与舒尼替尼或pazopanib的临床研究报告的毒性形成对比。特别的是，本研究报告的肝功能检查异常或疲劳发生率较以往研究少。例如，在我们的研究中，8%的患者丙氨酸转氨酶3-4级升高，而尼单抗加舒尼替尼治疗的患者中这一比例为18%，尼单抗加帕佐帕尼治疗的患者中这一比例为20%，派姆单抗加帕佐帕尼治疗的患者中这一比例为60-70%。值得注意的是，阿昔替尼是一种比舒尼替尼和帕佐帕尼更有选择性的VEGFR抑制剂，这两种都是多靶点的TKIs。阿昔替尼和派姆单抗的安全性更类似于atezolizumab(一种抗pd - l1药物)和贝伐单抗(另一种VEGF途径的选择性抑制剂)的联合PD-1途径抑制剂可能会增强其他TKIs的脱靶效应，这表明更有选择性的联合伙伴将比多靶点TKIs更好。

　　本研究中报道的不良事件似乎与阿昔替尼（axitinib）有很大的相关性，尽管一些潜在的真实免疫相关的不良事件也有报道，包括与派姆单抗相关的结肠炎和甲状腺炎。由于毒性重叠，腹泻或肝功能检测异常的管理可能具有挑战性，因为这些不良事件可能由阿昔替尼或派姆单抗治疗导致。事实上，许多患者服用抗腹泻药物或持有或减少阿昔替尼的剂量后腹泻得到改善(数据未显示)，而持持或减少阿昔替尼后转羊炎得到改善(数据未显示)，提示这些不良事件是阿昔替尼毒性增强的结果，而不是主要由派姆单抗引起的真正免疫相关不良事件。通常情况下，在没有免疫抑制药物的情况下，免疫相关的不良事件不会很快解决，这进一步支持了以下论点:大多数观察到的毒性与增强的阿昔替尼毒性有关，但没有选择性较低的VEGFR通路阻滞剂所见的程度。

　　总之，本试验表明，阿昔替尼（axitinib）联合派姆单抗治疗初治晚期肾细胞癌是安全、可耐受的，且具有前所未有的抗肿瘤活性。未来的研究应该集中在研究阿昔替尼（axitinib）和派姆单抗潜在的协同作用机制，以及一种单纯的免疫治疗方法(包括组合)是否通过适当的生物标志物富集，然后抢救VEGFR TKI，可能产生更持久的治疗后反应，或者是否使用VEGFR TKI单药治疗后，PD-1和PD-L1通路阻断可能产生优越或等效的结果。微信扫描下方二维码了解更多：