尼达尼布(nintedanib)特发性肺纤维化患者中的药代动力学

　　开发了尼达尼布（nintedanib）在非小细胞肺癌(NSCLC)或特发性肺纤维化(IPF)患者中的人群药代动力学模型。研究了内源性和外源性患者因素对尼达尼布及其主要代谢物bibf1202暴露的影响。

　　方法

　　在4项II期或III期研究中，对1191例NSCLC (n = 849)或IPF (n = 342)患者口服尼达尼布(每日1次或2次，剂量范围50 - 250mg)的数据进行了合并。采用非线性混合效应模型分析血浆nintedanib (n = 5611)和bibf1202 (n = 5376)浓度。

　　结果

　　尼达尼布（nintedanib）的药代动力学描述为线性消除、一级吸收和吸收滞后时间的一室模型。典型患者的吸收率为0.0827 h−1，表观总清除率为897 L/h，稳态时表观分布体积为465 L，滞后时间为25 min。年龄、体重、吸烟和亚洲人种是影响尼达尼布暴露的协变量，具有统计学意义。但是，在极端值(连续协变量基线值的第5和第95个百分位)下，没有个体协变量导致相对于典型患者的变化超过33%。bibf1202的药代动力学和协变效应与尼替尼相似。轻度或中度肾脏损害和轻度肝脏损害(转氨酶或胆红素升高高于正常上限)或潜在疾病对尼达尼布药代动力学无显著影响。

　　结论

　　该模型充分描述了尼达尼布（nintedanib）在非小细胞肺癌和IPF人群中的药代动力学特征，可用于模拟探索协变量效应和暴露-反应分析。

　　该群体药代动力学分析研究了尼达尼布（nintedanib）及其主要代谢物在NSCLC和IPF选定的靶患者群体中的药代动力学谱。包括4项II期和III期临床试验的数据。总的来说，最终模型中的尼达尼布暴露在分析的试验数据的预测检查中被合理地捕捉到，因此，被认为足以预测总的尼达尼布暴露和协变量影响的亚群体。

　　尼达尼布（nintedanib）药动学参数通过拟合一室结构模型来估计，该模型具有吸收滞后、一级输入和对血浆浓度随时间数据的线性消除。与消除速率(k e)相比，吸收速率(k a)较慢，提示药代动力学行为的触发器，其中吸收是消除尼达尼布的速率限制过程。尽管试验数据不允许non-flip-flop触发器和药效之间的明显分化,追逐的触发器的解决方案是有以下原因：(1)non-flip-flop-related参数估计可以使用不同的初始参数值获得，但触发器的OFV一直低的解决方案。(2)在最终模型中应用非触发器动力学时，获得了V2 (10,700 L)和k a (II期试验数据为1.64 1/h)的极值估计，而对其他固定效应参数(包括协变量效应)的微小变化则得到了。(3)静脉给药后，尼达尼布表现为多室药代动力学，输注结束后血药浓度急剧下降;然而，末端半衰期本质上与口服给药后的半衰期相似，表明了再分配驱动的末端阶段。尽管与静脉给药相比，口服nintedanib的终末半衰期应该更长，以获得真正的flip-flop药代动力学行为，但口服和静脉给药后的尼达尼布血浆谱，表明至少有一些分布过程和中央隔间的消除比吸收过程快。单舱模型无法模拟的再分配(深)周边室,触发器的解决方案被认为是更具有代表性和选择适当的结构模型。(4)最后，使用一室模型被认为适合于描述稳态(平均)暴露和评估内在和外在因素的影响的目的，并遵循数据支持的最精简的模型原则。为实现两室或甚至三室模式所需要的措施会增加复杂性，人们认为预期的好处不会超过复杂性。总的来说，所选择的建模方法更多的是经验的，而不是机械的(例如，吸收率限制并没有得到IV数据的决定性支持)。然而，这种方法被认为适合于识别改变了尼达尼布暴露的亚群，并为暴露-反应分析提供了有价值的基础，以指导标签建议。

　　在大多数研究的亚洲亚群国家中观察到的显著较高的尼达尼布暴露不能用体重差异来解释。目前，没有假说可以解释在调查的亚洲亚群体中观察到的轻度到中度暴露增加(高达33%)的潜在机制。试验数据中没有包括日本患者。

　　目前的分析显示，虽然轻微的肝损害(转氨酶或胆红素水平升高分类)表现出非尼丹暴露增加的微弱趋势，但它不符合基于正向纳入-反向排除程序的显著性标准，不被纳入最终模型。然而，有轻微肝脏损害的患者数量有限(9.7%的纳入患者)，以及缺乏有关潜在肝脏疾病的信息，不允许对这一效应进行可靠的评估。同样，数据也不能对中度肝损害进行可靠的评估，也没有对重度肝损害患者的数据。最近一项针对肝硬化患者的专门肝损害试验的数据显示，根据Child-Pugh分类，轻度或中度肝损害患者的尼达尼布暴露水平分别增加了2倍和8倍。目前的模型显示，有肝转移的患者(n = 145)对尼达尼布药代动力学无显著影响。因此，如果肝转移与肝损害的其他指标相关，虽然不认为单独的肝转移会影响尼达尼布的药代动力学，但尼达尼布的药代动力学可能受到影响。CLCR测定的肾功能在计入体重后对nintedanib药代动力学无显著影响。这与肾排泄在消除尼达尼布中起次要作用是一致的。

　　总而言之，最终模型充分描述了尼达尼布（nintedanib）及其主要代谢物BIBF 1202在两个靶患者群体中的药代动力学特征，可用于模拟探索协变量效应和暴露-反应关系的发展。患者性别、轻度或中度肾脏损害、轻度肝脏损害(根据转氨酶或胆红素增加分类)、基础疾病、治疗方案和有无肝转移对尼达尼布暴露无显著影响。对尼达尼布（nintedanib）药代动力学有显著影响的个体内在和外在协变量(体重、年龄、吸烟史和种族来源)显示出小到中等比例的暴露变化，个体没有超过观察到的患者间变异性范围。bibf1202也有相似的药代动力学和协变效应。结果表明，在亚洲试验患者亚组(中国、韩国、台湾和其他亚洲国家)、吸烟者、极高或极低体重的患者，或年轻/老年患者中，没有必要预先调整剂量。然而，特别是，等方向协变量效应的组合可能导致系统性暴露的更明显的变化。由于不良事件的发生率可能更高，因此有必要对尼达尼布（nintedanib）暴露升高的患者(例如，由于亚洲种族、低体重、高年龄或这些危险因素的组合)密切监测耐受性。微信扫描下方二维码了解更多：