尼达尼布(nintedanib)与口服抗凝药物的相互作用

　　尼达尼布（nintedanib）是一种人工合成的口服活性酪氨酸激酶抑制剂，其主要作用是抑制血小板来源的生长因子、成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子家族的受体。该药物也影响其他激酶，包括Src, Flt-3, LCK, LYN。Nintedanib用于治疗特发性肺纤维化、慢性纤维化肺间质性疾病和肺癌。其作用机制提示，尼达尼布（nintedanib）应被认为是抑制和改善COVID-19感染相关纤维化过程的潜在药物之一。由于已知的COVID-19感染期间凝血途径的诱导，尼达尼布和抗凝剂之间可能的相互作用似乎是一个极其重要的问题。理论上，尼达尼布可增加出血、血栓形成和血小板减少的风险。同时使用nintedanib和抗血栓药物的临床试验数据非常有限，因为该患者组在标准排除标准范围内。Nintedanib是一种重要的治疗选择，尽管它与抗凝剂相互作用。如果需要进行抗凝治疗，更有效和更安全的选择是同时给予DOACs和尼达尼布（nintedanib），特别是在出血并发症高风险的患者使用药物监测治疗时。

　　尼达尼布（nintedanib）是一种不寻常的分子，在自然界中不存在。它是1998年在对血管生成小分子抑制剂的先导优化程序中获得的纯合成化合物。从化学角度来看nintedanib(开发代码BIBF 1120)是一个小分子(MW = 539,6248 g/mol)，甲基(3Z)-3-{[(4-{甲基[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基](苯基)亚甲基}-2-氧-2,3-二氢- 1h -吲哚-6-羧酸酯的乙磺酸非对映体。它是由苯和吡咯环组成的仲胺吲哚酮的衍生物。高结晶性(mp = 305°C)，亲脂性(log P≈3.0)，水溶性好(>20 mg/mL in water)[2]。其化学结构如图1所示。

　　在INPULSIS治疗特发性肺纤维化中，与对照组(n = 33, 7.8%)相比，nintedanib组(n = 66, 10.3%)出血风险略高。研究和对照组中常见的出血是鼻出血(尼达尼布组为4.1%，对照组为0.9%)和皮下出血(尼达尼布组为1.6%，对照组为0.9%)。凝血参数也有轻微差异，即延长APTT时间在尼达尼布组(8.3%)中比对照组(4.7%)更常见。然而，INR值没有差异。大出血的发生率也同样低。入药后出血率与INPULSIS试验相似。

　　在非小细胞肺癌患者的LUME-Lung试验中，研究组和对照组在出血不良事件方面没有观察到显著差异。鼻出血是常见的症状(研究组4.9%，对照组2.7%)。两组中大出血发生率均较低(小于1.5%)，且与肿瘤大小有关。在LUME-Lung试验(腺癌患者)中，研究组(nintedanib + docetaxel)的出血率为10.9%(320例患者中有35例)，其中4例严重出血。安慰剂组仅使用多西紫杉醇治疗没有显著差异，其中出血率为11.1%(333例患者中有37例)，5例患者发生大出血。在肺鳞癌患者LUME-Lung-1试验中，与对照组相比，nintedanib组出血率更高。近期发生肺出血(>2.5 mL血)的患者，肿瘤集中的患者和影像学证据显示大血管侵犯或肿瘤坏死区域的患者被排除在研究之外。在接受抗血栓治疗的患者中监测凝血酶原时间，并告知患者立即报告任何出血发作。研究组血小板减少与出血之间无相关性。值得注意的是，尽管与肺纤维化患者相比(200mg vs. 150mg)使用更高的药物剂量，并且经常与多西紫杉醇(75 mg/m2)联合使用，出血性并发症的发生率相似，但水平较低。

　　在完成INPULSIS试验的患者中，inpulis - on扩展试验评估了安全性。尽管继续使用尼达尼布（nintedanib）治疗，但与INPULSIS试验相比，未观察到不良事件发生率增加。腹泻是常见的不良事件。INPULSIS的nintedanib组继续inpulis - on治疗，430例患者中有93例出血事件(事件发生率:8.4 / 100人年)。在第二组研究中，INPULSIS组的患者在inpulis - on组中接受安慰剂，随后服用nintedanib, 304名患者中有49人发生出血事件(事件发生率为6.7 / 100人年)。接受全剂量抗凝剂或抗血小板药物的患者或需要纤溶的患者没有参与该研究。出血率每100人每年的病人在研究小组INPULSIS为11.82和8.34在安慰剂组,所以延长使用nintedanib INPULSIS-ON表明这种出血率甚至低于INPULSIS这些结果也证实了分析的六个临床试验与nintedanib[54]。

　　上市后数据显示了与临床试验相似的疗效和毒性。在美国批准后的随访研究中，出血率与INPULSIS相似(11.9 / 100人年)。

　　从临床试验中获得的关于同时使用尼达尼布（nintedanib）和抗血栓药物的数据非常有限，因为该患者组在标准排除标准范围内。这些研究包括低剂量预防性肝素患者、肝素血管内注射后患者、低剂量ASA(低于325 mg/d)、75 mg/d氯吡格雷或同等剂量的其他药物。上市后的数据回顾显示，在大约1年的时间里，6758例接受尼达尼布治疗的患者中，出血不良事件发生的少于5%，大出血事件发生的少于1%。这些数据包括使用和未使用抗凝治疗的患者。德国现实研究涉及64例nintedanib患者，其中43.7%的患者同时接受了抗凝治疗:21.8%的患者接受了ASA, 10.9%的患者接受了VKA或DOACs, 4.7%的患者接受了联合治疗(ASA + OAC)。在中位随访11个月(1至29个月)中，接受联合治疗的患者仅发现1例出血。微信扫描下方二维码了解更多：