尼达尼布(nintedanib)长期效果怎么样

　　特发性肺纤维化是一种致命的进行性纤维化间质性肺炎，治疗选择有限。近年来，随着两种新的抗纤维化药物：尼达尼布和吡非尼酮的批准，其管理发生了转变。尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，可有效减缓特发性肺纤维化进展，耐受性可接受。这篇文章综述了关于尼达尼布治疗特发性肺纤维化的长期疗效和安全性的新证据。扩展试验的数据表明，nintedanib继续延缓疾病进展长达3年，对轻度和重度肺功能损害的患者同样有效。nintedanib治疗可降低急性加重的风险，一项对nintedanib临床试验数据的综合分析显示，nintedanib有降低死亡率的趋势。尼达尼布耐受性良好，并已证明其安全性长达51个月。胃肠道事件，主要是腹泻，是治疗引起的主要不良事件。目前可用的数据证实了其在现实临床环境中的安全性，没有新的安全性问题确定的患者的合并症。

　　尼达尼布（nintedanib）是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，最初开发用于治疗各种类型的癌症。Nintedanib抑制血管内皮生长因子受体1-3、血小板来源生长因子受体α和β、成纤维细胞生长因子受体1-3，这些因子参与了IPF[4]的发病过程。

　　nintedanib对IPF患者疗效的首个证据来自TOMORROW试验，这是一项为期52周的跨国、双盲、随机、安慰剂对照II期临床试验[4]。在这项研究中，患者被分为5组:安慰剂组，nintedanib 50mg，每日1次，nintedanib 50mg, 100mg, 150mg，每日2次。尽管这是一项II期剂量发现研究，包括多次比较和多次试验的调整，但每天两次150mg剂量的nintedanib治疗显示出一个可喜的数字趋势，即FVC年下降率降低约68%。从安慰剂组的0.19 L/年[95%置信区间(CI) 0.26-0.12]到nintedanib组的0.06 L/年(95% CI 0.14-0.02;p = 0.06)。nintedanib在减缓IPF进展方面的有效性得到了支持，在试验的次要终点上，nintedanib在组间的显著差异支持了nintedanib。Nintedanib受者急性加重发生率降低，健康相关生活质量[4]改善。

　　这项研究的结果导致了INPULSIS试验的设计:两个重复、双盲、随机、安慰剂对照、52周的III期临床试验(INPULSIS-1和inpulis -2)[5]。共有来自24个国家的1061名患者参加了INPULSIS试验。与TOMORROW的数据一致，nintedanib显著降低了FVC的年下降率(合并数据;组间差异109.9 mL/年;95%可信区间75.9 - -144.0;P < 0.001)。一些预先指定的INPULSIS试验亚组分析显示，nintedanib的有益效果与性别、年龄(< 65岁，≥65岁)和种族(白人，亚洲人)以及基于70%阈值的FVC无关[6,7]。

　　INPULSIS试验完成后，nintedanib在美国、欧洲和日本被批准用于IPF治疗。在国际IPF管理临床实践指南的最新更新中，nintedanib获得了“有条件推荐”，“对效果估计有中等置信度”[8]。该委员会认为，未来与nintedanib的研究应关注其长期安全性和有效性，并包括有合并症和更晚期疾病的患者。

　　尼达尼布的远期疗效

　　尼达尼布（nintedanib）持续时间超过52周的对照对照数据来自TOMORROW试验[9]的延长。在完成52周疗程(期1)后，患者可在进一步的盲期(期2)继续接受尼达尼布治疗。在期1接受150 mg每日2次治疗的患者继续接受相同的治疗方案，而安慰剂组的患者转而接受50mg 尼达尼布每日一次的治疗(对照组:安慰剂/nintedanib 50mg /每日一次)。nintedanib减缓IPF进展的作用持续到第76周。

　　关于尼达尼布（nintedanib）长期疗效的描述性数据来自inpulis - on，这是一项正在进行的开放标签延长试验，在该试验中，完成INPULSIS试验的患者可以继续使用nintedanib治疗。共有734名患者完成INPULSIS试验的807名患者中，91%接受了inpulis - on治疗(430名患者继续服用nintedanib, 304名患者开始服用nintedanib。2016年10月的一项数据快照中期分析表明，尼达尼布（nintedanib）在减缓呼吸功能下降方面的疗效持续到后144周。从基线到第144周，测量了患者FVC的绝对下降。inpulis - on中开始接受尼达尼布治疗的患者平均总暴露时间为28.8个月。在144周期间，这些患者的调整年FVC下降率与INPULSIS试验中接受nintedanib的患者的下降率相似(inpulis - on, 0-144周，继续服用和开始服用nintedanib的患者分别为- 142.6和- 112.4 mL/年;和INPULSIS, nintedanib组和安慰剂组分别为- 113.6 mL/年和- 223.5 mL/年)。INPULSIS和inpulis - on两组接受尼达尼布治疗的患者平均总暴露时间为40.7个月，最大暴露时间为63.1个月。总之，这些结果表明，尼达尼布（nintedanib）可以有效地减少FVC的下降至少3年。

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