索拓西布(Sotorasib)对哪种突变肺癌效果好

　　目前还没有针对KRAS突变的癌症治疗方案被批准。KRAS p.G12C突变发生在13%的非小细胞肺癌(nsclc)和1% - 3%的结肠直肠癌和其他癌症中。索拓西布（Sotorasib）是一个小分子，选择性和不可逆地靶向KRASG12C。

　　方法

　　我们在KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者中进行了索拓西布（Sotorasib）的1期临床试验。患者每日口服sotorasib一次。主要终点是安全性。根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1版评估，关键次要终点为药代动力学和客观疗效。

　　结果

　　总共129例患者(59例非小细胞肺癌，42例结直肠癌，28例其他肿瘤)被纳入剂量递增和扩大队列。患者曾接受过3种(范围0 - 11种)转移性疾病的抗癌治疗。未观察到剂量限制毒性效应或与治疗相关的死亡。发生治疗相关不良事件73例(56.6%);15例(11.6%)患者发生3级或4级事件。在非小细胞肺癌亚组中，32.2%(19例患者)有确定的客观缓解(完全或部分缓解)，88.1%(52例患者)有疾病控制(客观缓解或病情稳定);中位无进展生存期为6.3个月。在结直肠癌亚组中，7.1%(3例患者)确诊缓解，73.8%(31例患者)疾病得到控制;中位无进展生存期为4.0个月(范围从0.0+到11.1+)。在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者中也观察到反应。

　　结论

　　索拓西布（Sotorasib）在含有KRAS p.G12C突变的重度预处理晚期实体瘤患者中显示了令人鼓舞的抗癌活性。11.6%的患者发生3级或4级治疗相关的毒性反应。

　　自1982年被发现以来，突变的KRAS蛋白一直被认为是“不可药物”的，因为它对GTP的高亲和力和缺乏可接近的结合袋，以及与其他KRAS靶向方法相关的毒性作用。21,22然而，Ostrem等人发现的共价结合到KRASG12C开关II口袋的化合物为开发适合临床试验的抑制剂奠定了基础随后，Lito等和Patricelli等建立了KRASG12C抑制机制(即通过核苷酸交换阻断再激活使癌蛋白处于失活状态)。Sotorasib通过类似的机制抑制KRASG12C，但其效力和选择性通过优化与以前未开发的表面沟槽的新相互作用而增强20KRASG12C抑制剂索拓西布（Sotorasib）有潜力解决KRAS p.G12C突变肿瘤未被满足的治疗需求。在此研究中，我们评估了索拓西布（Sotorasib）在接受每日单药治疗的全1期队列研究中的安全性和临床活性。结果显示，KRASG12C抑制剂在重度预处理人群中产生了持久的临床效益，主要是低级别的胃肠道和肝脏毒性作用。

　　尽管癌症患者人群中已经对之前治疗难治性与非小细胞肺癌患者的32.2%的确认响应,绝大多数(88.1%)和疾病控制与索拓西布（Sotorasib）几个月以上,导致平均无进展生存的6.3个月。同样，大肠癌亚组大多数患者病情控制良好，中位稳定病程5.4个月，中位无进展生存期4.0个月。在目前的治疗中，约有9 - 18%的非小细胞肺癌患者对二线或三线治疗有反应，中位无进展生存期为2.5 - 4.0个月，23 - 24个月，约有1.0 - 1.6%的既往治疗的结直肠癌患者对标准治疗有反应。中位无进展生存期为1.9 ~ 2.1个月。25-27因此，与本研究患者相似的非小细胞肺癌或结直肠癌患者的治疗结果普遍较差。索拓西布（Sotorasib）在这些患者中的反应和疾病稳定性令人鼓舞。

　　在NSCLC亚组中，32.2%的所有剂量水平的患者和35.3%的960 mg目标剂量的患者都有反应，这一事实尤其令人期待。在第6周进行的第一次评估中，索拓西布（Sotorasib）的反应迅速，在近一年的中位随访中，反应是持久的和持续的。19名患者中有9名患者部分缓解，5名患者病情稳定，截至数据截止日期仍在接受治疗。所有有缓解的患者中位缓解持续时间为10.9个月。然而，一些患者在最初反应后不久就出现了疾病进展。根据RECIST 1.1标准，24例患者(40.7%)至少有一次部分缓解，19例(32.2%)有确认的部分缓解。在5例未被证实的部分应答患者中，1例患者疾病长期稳定，4例患者疾病进展迅速(2例在靶病灶，2例在非靶病灶)。在一项前体抑制剂的临床前研究中，快速进展可能提示在这些晚期疾病或早期适应治疗的患者中存在高度的肿瘤异质性具有不同反应模式的患者亚组肿瘤的分子特征有待进一步研究。

　　迄今为止，索拓西布（Sotorasib）未观察到剂量限制毒性作用，即使是延长治疗。大多数患者有一定的毒性作用，但主要是低度的。腹泻、恶心、呕吐、疲劳和转氨酶水平升高是常见的不良事件，但很少有患者因为毒性作用而停止治疗。微信扫描下方二维码了解更多：