13%的非小细胞肺癌患者存在KRAS密码子12突变。开发针对KRASG12C突变的靶向治疗已被证明是具有挑战性的，因为细胞质中有大量的GTP, GTP水解迅速，而且很难设计小分子达到足够的浓度来抑制KRAS。基于临床前和临床试验的良好结果，一种新型KRASG12C抑制剂索拓西布（AMG-510）于2021年5月获得了FDA的有条件批准。临床试验的I期部分产生了32%的确认应答，其中56%的患者病情稳定。每天服用最高剂量960mg的患者中，约有91.2%的患者病情得到了控制。在II期试验中，每天使用960mg的剂量，37.1%的患者确诊缓解，80.6%的患者病情得到控制。I期和II期无进展生存期相似，分别为6.3个月和6.8个月。在这两个阶段中，只有1例患者发生4级不良事件。常见的不良事件是LFTs升高，在减少剂量和类固醇治疗后呈下降趋势。虽然索拓西布（AMG-510）的有条件批准对KRASG12C突变的患者来说是一个重大突破，但对索拓西布的耐药性突变越来越普遍。已经提出了许多解决这一问题的建议，例如使用联合疗法来提高合成致死率，这些建议正在产生令人鼓舞的结果。
根据临床前和临床试验结果，索拓西布（AMG-510）获得FDA有条件批准，成为首个KRASG12C突变NSCLC成人患者的KRASG12C抑制剂，这些患者此前至少接受过一次全身治疗。不幸的是，索拓西布（AMG-510）耐药的发展已经变得越来越普遍，并且可以发生在上游位点(EGFR, HER2, FGFR)和下游位点(MAPK/MEK途径)。耐药机制也可能通过旁路机制发生，如MET扩增、NF1和PTEN功能突变缺失，以及涉及ALK、RET、BRAF、RAF1和FGFR3的致癌融合。18尽管已经进行了针对这些下游位点(如MAPK)的临床尝试，但治疗效益有限，这可能是由于RAS依赖通路的替代激活。
在新诊断的晚期转移性NSCLC中，检查驱动突变如EGFR、ALK、ROS1、ERBB2、BRAF、RET和MET是至关重要的，因为当这些驱动突变阳性时，可能会成为治疗的靶点随着索拓西布的批准，KRASG12C现在作为一个靶标突变加入了行列，应该继续在进一步的研究中进行检查。随着sotorasib令人兴奋的有条件批准，许多未来的方向仍有待探索，包括sotorasib是否可以作为一种有效的一线治疗(单药或联合)，术后辅助治疗，或新辅助治疗。
目前，正在进行一项III期确证研究，比较索拓西布（AMG-510）和多西紫杉醇的疗效。FDA还要求安进评估索拓西布的最低剂量为每日240mg。在之前的研究中，所有180毫克到960毫克的索拓西布都能产生相同水平的饱和吸收。这表明索拓西布的剂量高于抑制和磷酸化ERK所需的剂量。索拓西布的剂量为240mg，每天两次，以维持高于ERK磷酸化IC90的水平。可能选择更高的剂量，因为每天960mg没有发现药物限制性毒性，它比每天两次更方便，更高的剂量水平可能克服体外研究中的错误。
由于CodeBreak试验的I期和II期部分都排除了那些有活跃脑转移的患者，可能是因为索拓西布（AMG-510）在大鼠中没有穿透大脑，因此在该患者群体中探索索拓西布作为单一疗法或联合疗法的颅内活动将是很有趣的。
联合治疗可能是克服耐药机制的一种方法通过靶向KRAS通路中的其他位点，联合治疗可能优于单药治疗。例如，使用含有SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶-2 (SHP2)抑制剂，哺乳动物雷帕霉素靶点(mTORC1)抑制剂，或检查点抑制剂与索拓西布（AMG-510）一起使用可能克服耐药机制。SHP2抑制剂增加RAS信号通路，可能克服抗性，因为GTPase活性依赖于RAS下游的Son of Sevenless (SOS)1/2活性。Fedele及其同事在体外胰腺导管腺癌(PDAC)和NSCLC模型中证实了这一点在本研究中，SHP2抑制剂与G12C抑制剂联合使用可协同延长生存期，且无毒副作用。抑制其他靶点，包括MET, SRC, GFGR, PI3K和G12C，也可以改善突变细胞株的生长抑制基于索拓西布（AMG-510）的临床前研究，证明免疫系统必须完整才能获得索拓西布（AMG-510）的益处，联合PD-1抗体等免疫检查点治疗也可能比单药治疗提高疗效。
基于这些结果，我们可以将我们学到的知识用于其他KRAS突变的发展，如G13C，尽管在KRAS突变的NSCLC患者中仍占17%，在从不吸烟者中占56%，但G13C不太常见。在更大范围内，我们所了解的可能会指导我们完善KRAS阳性结肠直肠癌和非小细胞肺癌以外的其他类型癌症的治疗。微信扫描下方二维码了解更多：
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