C反应蛋白与乐伐替尼/仑伐替尼治疗OS相关

　　乐伐替尼（仑伐替尼）已成为不可切除肝细胞癌（HCC）的一线治疗药物。然而，由于治疗抵抗和严重的不良事件，许多患者不可能继续给药。本研究旨在确定预测因素，以选择可能从乐伐替尼治疗中受益的患者。

　　方法

　　我们回顾性分析了 53 名接受乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的不可切除 HCC 患者。他们被分成两组；治疗前血清CRP水平<1.0mg/dl的低C反应蛋白（CRP）组和血清CRP水平≥1.0mg/dl的高CRP组。比较两组的总生存期（OS）、给药总量和治疗时间。

　　结果

　　高 CRP 组的 OS 显着低于低 CRP 组（0.0% vs 71.5%/1 年，p < 0.01）。多变量分析显示，高 CRP 是 OS 的显着负面因素（HR：7.69，95% 置信区间：2.43-24.3，p < 0.001），并且该结果与 Child-Pugh 评分和现有肿瘤因素无关。在高 CRP 组中，第 8 周的相对剂量强度较低（p = 0.01），治疗失败的时间较短（P < 0.001）。

　　结论

　　CRP 水平与接受乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的 HCC 患者的 OS 相关。CRP 可能是识别最有可能从乐伐替尼治疗中受益的患者的有用标志物。

　　该研究表明，CRP 是接受乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的不可切除 HCC 患者 OS 的最佳预测因子，并且这一发现与 Child-Pugh 评分和现有肿瘤因素无关。尽管无论 CRP 水平如何，AE 的发生率都相似，但与高 CRP 组相比，低 CRP 组显示出更好的 RDI、TTF 和对乐伐替尼的反应。这些结果导致统计学上改善的预后。基于这些发现，我们认为这个简单的标记物 CRP 是不可切除 HCC 患者中乐伐替尼的最佳指标。

　　全身治疗是治疗晚期不可切除 HCC 的主要方法。近年来，此类疗法取得了快速进展，然而，各种药物的最佳使用方案仍然未知。因此，晚期HCC个体化管理的重要性正在迅速增加。为每位患者选择最合适的药物将有助于改善晚期 HCC 的预后。几个候选生物标志物，如血浆血管内皮生长因子（VEGF）和基因表达，已经报道了解决这些问题。然而，这些都是昂贵的并且不容易获得。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向 VEGF 受体 1-3、成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 1-4、血小板衍生生长因子 (PDGF) α，在转染 (RET) 和 Kit 期间重排。III 期 REFLECT 临床试验表明，乐伐替尼在 OS 方面不劣于索拉非尼，在不可切除的 HCC 患者中具有优于索拉非尼的抗肿瘤效果。然而，75% 的患者发生了与乐伐替尼相关的治疗出现的 AE。因此，药物中断、剂量减少和停药率分别为 40%、37% 和 9%。在现实世界的临床实践中，AE 经常发生，只有有限数量的患者可以继续使用乐伐替尼。然而，尚未找到应对这些 AE 并继续使用乐伐替尼的新方法。因此，选择适合乐伐替尼治疗的患者很重要。据报道，RDI 与治疗反应相关，高 RDI 有助于延长生存期。这表明乐伐替尼的给药量与 OS 密切相关。因此，选择可以继续使用乐伐替尼的患者很重要。

　　我们的研究表明，CRP 水平可以识别适合乐伐替尼治疗的患者。此外，这种简单易得的标记物可以预测乐伐替尼的 TTF。我们的研究表明，在第 8 周时，低 CRP 组的 RDI 为 0.93，高 CRP 组的 RDI 为 0.65。佐佐木等人。据报道，8 周时的 RDI 是 OS最重要的预测因素。他们报告说，截止值为 0.67。这与我们的发现一致。低 CRP 组在 8 周时具有更好的 RDI 和更好的 OS。8 周时的 RDI 是治疗后的预测指标。然而，在确定适合乐伐替尼治疗的患者时，治疗前基线 CRP 非常重要。

　　高CRP水平已经已知与预后不良患者的各种恶性肿瘤，如食管癌，结肠直肠癌，胰腺癌和肾细胞癌有关。关于肝癌，CRP水平已经被报道是在病人有用的预后因素谁接受肝切除术，移植，TACE和索拉非尼治疗。CRP 水平高的 HCC 患者预后较差，CRP 的最佳临界值为 1.0 mg/dL。CRP 是一种由肝细胞合成的急性期反应物，受促炎细胞因子，尤其是 IL-6 的调节。西格哈特等人。据报道，CRP 水平与 HCC 分期相关。此外，CRP 水平升高与肿瘤大小、血管侵犯、淋巴结转移和远处转移等预后因素相关 。这可能表明 CRP 反映了肿瘤侵袭性和癌细胞的全身性传播。对恶性肿瘤患者的 CRP 升高提出了几种机制。首先，肿瘤生长会诱导组织炎症并增加 CRP 水平。其次，CRP 是对肿瘤抗原的免疫反应的指标。第三，肿瘤细胞本身会增加 IL-6 的产生。这些过程反映了 CRP 的产生。此外，已证明升高的 CRP 会影响肿瘤进展。升高的 IL-6 直接激活癌细胞的增殖，加速血管生成并促进与其他器官的结合。因此，IL-6 对癌细胞的活性有负面影响。HCC 细胞表达 IL-6 受体。而且，IL-6 与其受体的结合会诱导 Janus 激酶 1 (JAK1) 的磷酸化，后者是 STAT3 的上游激活剂。激活的 STAT3 介导与细胞增殖有关的基因的表达，并通过细胞周期蛋白 D1、D2 和 D3 以及 c-Myc 的表达来促进细胞周期。并且，IL-6 通过 JAK/STAT3 中 VEGF 的转录上调和缺氧诱导因子 1α (HIF1α) 依赖性方式增加血管生成。此外，活化的 STAT3 在向其他器官的转移中起重要作用。STAT3 激活诱导 FGF、基质金属蛋白酶 (MMP) 和 VEGF 的过度表达，这有助于侵袭和血管生成。

　　我们认为 CRP 值表明 HCC 状态，与现有的肿瘤分期和肿瘤标志物无关。此外，当 HCC 状况超过某个点时，一般情况会变得更糟。因此，CRP 值高的 HCC 患者可以更小剂量、更短时间服用乐伐替尼。这些情况可能导致肿瘤进展和较差的总体存活率。CRP 水平的临界值为 1.0 mg/dL。

　　本研究有一些局限性。首先，这是一项回顾性观察研究。本研究对象人数少，观察期短。因此，应进行更大样本量和更长观察期的研究。其次，我们无法阐明 CRP 和 IL-6 之间的关系。由于是回顾性研究，不存在储存组织和样本。第三，并非所有患者都能接受放射学评估。这可能导致 CRP 在 TTP 的多变量分析中是一个无关紧要的因素。最后，这是一项单臂研究。因此，我们的结果只能支持高 CRP 组与较差的存活率相关。然而，我们无法评估乐伐替尼在高 CRP 组中是否没有存活率。

　　总之，基线 CRP 水平与 OS、RDI、TTF 和对乐伐替尼（仑伐替尼）的反应相关。高 CRP 水平是 OS 的显着负预测因子，独立于 Child-Pugh 评分和现有肿瘤因素。低于 1.0 mg/dL 的低血清 CRP 水平是不可切除 HCC 患者使用乐伐替尼的最佳指标。微信扫描下方二维码了解更多：