达拉非尼和曲美替尼用于转移性黑色素瘤的同情使用

　　该研究的主要目的是评估单独使用达拉非尼或联合曲美替尼治疗转移性黑色素瘤患者的疗效和安全性。这项回顾性、观察性研究涉及 135 名来自 30 个西班牙中心的扩大访问计划的不可切除的 IIIC 期或 IV 期黑色素瘤患者。

　　48 名患者接受了达拉非尼单药治疗，87 名患者接受了达拉非尼和曲美替尼联合治疗；4.4% 和 95.6% 的患者分别患有 IIIC 和 IV 期黑色素瘤。所有患者均表现出BRAF原发或转移性病变的突变；3 个对 V600K 呈阳性，而其余为 V600E 或 V600+。89.3% 的患者对治疗有积极反应。12 个月和 24 个月的总生存率分别为 59.6%（95% 置信区间 [CI]，52.5-68.9%）和 36.4%（95% CI，27.8-45%）。12 个月和 24 个月的无进展生存率分别为 39.3%（95% CI，31.1-47.5%）和 21.6%（95% CI，14.5-28.7%）。57 名患者 (42.2%) 报告了任何类型的皮肤毒性，主要是角化过度 (14.8%) 和皮疹 (11.9%)。最常见的不良事件是发热 (27.4%)、乏力 (19.3%)、关节痛 (16.9%) 和腹泻 (13.2%)。

　　我们的结果表明，就缓解率或存活率而言，单独使用达拉非尼或与曲美替尼联合使用均有效。然而，应考虑患者预后特征的差异。没有发现关于任一方案的安全性的新发现。这是第一项在西班牙的真实环境中评估这两种选择性 BRAF 和丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂的功效的研究。

　　达拉非尼和曲美替尼作为单药或联合用药，显着改善了携带BRAF突变的转移性黑色素瘤患者的预后，并改变了这种情况下的治疗范围。

　　达拉非尼的早期研究以及随后的 II-III 期临床试验取得了令人印象深刻的结果，证明与常规化疗相比，PFS 和 OS 率有显着改善；然而，大约 50% 的患者在开始治疗后 6 个月出现肿瘤进展。

　　通过各种耐药机制重新激活丝裂原活化蛋白激酶途径与复发有关，因此假设联合使用 BRAF 和 MEK 抑制剂可避免或延迟治疗难治性的发展，以及延长生存期。为此，在随机 III 期试验中，联合达拉非尼和曲美替尼显示出有希望的结果，包括与达拉非尼或 vemurafenib 单药治疗相比，改善和延长 PFS 和 OS。

　　COMBI-d 多中心双盲 III 期临床试验纳入423 名BRAFV600E 或 V600K IIIC 或 IV 期不可切除黑色素瘤患者，这些患者之前未接受过全身治疗，结果显示达拉非尼联合曲美替尼的 3 年 PFS 为 22% 12% 单药治疗；3 年 OS 率分别为 44% 和 32%。

　　达拉非尼单独或与曲美替尼联合使用扩大准入计划是在随后获得欧洲医疗机构批准后在西班牙启动的，并为这项回顾性、观察性研究奠定了基础。这种早期、多中心和标准的临床经验，以及未经选择的 BRAFV600E/K 黑色素瘤患者系列，与之前在关键试验中描述的疗效和毒性数据一致，然而，在设计研究时确实没有考虑这些治疗之间的比较，也没有作为这个回顾性和现实生活系列患者的目标。结果的差异应考虑招聘程序和招聘中心之间的经验差异。

　　鉴于这些因素，数据显示达拉非尼单药治疗组的 PFS 率为 8.1 个月，联合治疗组的 PFS 率为 10.8 个月。这些结果与 COMBI-d 试验（分别为 8.8 和 11.0 个月）中描述的结果相似。

　　与 PFS 相反，我们系列中获得的 OS 结果无法与 COMBI-d 试验中报告的结果进行比较（在我们的研究中，12 个月时达拉非尼和联合治疗分别为 60.3% 和 60.4%；68% 和 74%用于 COMBI-d 试验）；这不仅是因为上述因素，还因为我们研究中的患者接受了先前的治疗，还因为我们的研究是观察性的并基于现实生活环境。值得注意的是，我们的患者中有 14% 以前接受过免疫治疗，40.5%（在 84 名有任何转移的患者中）在开始治疗时发生了脑转移。然而，即使考虑到这些高风险因素，我们的 OS 结果与早期试验的结果相似，该试验调查了 78 名BRAF患者V600 突变阳性转移性黑色素瘤，既往未使用过BRAF抑制剂且接受达拉非尼加曲美替尼治疗；他们在治疗 12、24 和 36 个月时的 PFS 率分别为 44%、22% 和 18%。

　　我们研究中的 AE 概况与之前描述的相似。与接受联合治疗的患者 (2.3%) 相比，接受单药治疗的患者发生更多角化过度 (34.7%)，而发热是达拉非尼和曲美替尼组 (27.2% 的患者) 中报告的最常见的 AE。没有观察到关于任一方案的安全性的新发现。

　　目前，关于在现实环境中使用达拉非尼作为单一疗法或与曲美替尼联合使用的数据很少。在解释我们的数据时，应考虑到我们研究的回顾性和观察性固有的局限性；然而，评估达拉非尼作为单一药物以及达拉非尼加曲美替尼在参加同情使用计划的患者中的疗效和耐受性使我们的队列高度代表现实生活场景。尽管可能需要涉及具有相似特征的一系列患者的进一步研究来证实这些结果，但我们的经验也可能被认为对在其他国家设计和启动这些药物的研究有用。

　　总之，我们的结果表明，在一个富有同情心的项目中，单独使用达拉非尼或与曲美替尼联合使用在毒性、反应和存活率方面是安全有效的。然而，应考虑患者预后特征的差异。微信扫描下方二维码了解更多：